制药行业化学与生产控制减少本地分析检测作

ThelatestrevisiononNovember22,2020制药行业化学与生产控制减少本地 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 作PhRMA讨论稿制药行业化学与生产控制：减少本地分析检测工作的方法简介PhRMA十分赞赏与欢迎中国国家药监局（SDA）对中国药事法规体制的改革和加强药事管理工作。PhRMA认为，SDA已经在药事法规改革中走出了重要而坚实的一步，并希望这一改革趋势能够继续。为了探讨在药品法规问题上的重要问题与双方共同感兴趣的问题，PhRMA起草了本讨论稿。本稿主要讨论SDA减少所有创新医药产品的本地分析检测工作可能带来的变化——无论是还未上市、正在临床研究中的进口药品，还是已经批准进口的药品。本讨论稿旨在加强SDA在保护公众健康上的职能，同时减少不合理的法规负担。为了实现这一目标，应当以符合规范的方法来替代现行的本地分析检测工作，因为前者在保障安全方面要出色得多。此外，取消本地分析检测工作将有助于SDA与全球其它发达国家的药政部门保持一致。基于PhRMA的成员公司在全球各主要市场的丰富经验，向SDA提出一项战略性的建议——在中国减少甚至最终取消产品的本地检测工作，取而代之的是 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 化的行为规范（如GMP，GLP等）。这一举措的最终目标是：建立有效的体制以确保药品的质量（如与质量标准相符的规格、稳定性、杂质等），并使病人能尽快地获取新的药品。为了实现这一目的，应当取消现行法规中不科学的要求以及可能会对申报企业造成不合理负担的规定。SDA的本地分析检测工作存在什么问题如今，SDA在本地分析检测工作中有着许多不同的程序，这些程序已经影响到了原研发制药行业。其中最为关键的几点包括：强制性执行统一的药典标准。无论是递交临床试验申请，还是申请进口产品注册，都需要对3个批号的产品与物质作全项分析检测（译者注：新修订的药品注册法允许在申请临床试验时只提交一批样品）。由于任何分析实验都与其分析方法本身相关，因此这些问题正变得越来越复杂。不仅如此，对于疫苗与生物制品而言，要取得足够量的样品既昂贵，而且对于本地分析检测工作也不必要。最严重的问题是制药公司有时会面临这样一种局面——SDA，或者地方药监部门可以对制药企业申报的质量标准与分析方法作随意而武断的修改，有时甚至在修改前并不通知申请人。这一做法有可能引发一系列的问题。第一，药品生产商的质量标准与分析方法始终针对某一特定的产品，而且制药公司耗费了大量时间（经常是5至8年）和研发资源来确定这些产品的质量标准和分析方法，从而提供一个既能确保产品的纯度与质量，又能保障危害病人健康的杂质物质处于安全线内的技术水平。因此，制药公司最终确立的质量标准与分析方法，无论对于企业，还是药政部门，都可以被认为是确保产品质量的唯一最佳方法。因此，当制药公司将其产品分析方法写进制药公司与批准该产品上市的药政部门（如美国FDA）共同监督的GMP与GLP实施规范的文件之后，制药公司以外的研究人员，运用原研发公司之外的知识，是否能开发一种比原研发公司更好的产品质量标准是很难得到科学的论证。此外，这种随意修改产品质量标准的做法可能会带来另一个潜在的问题，尽管这个问题相对较轻：SDA修改的产品质量标准使制药公司在中国以外其他销售该产品的市场面临严重的GMP实施问题，最终增加了申请者的资源负担。由于SDA以自己的标准检验某产品，发现该产品不合格之后，企业将被迫重新检验销往所有其它市场同一批号的产品质量。这无疑增加了企业的负担，并浪费了企业的额外资源，（特别是当SDA对该产品采用了与全球其它地区不同的质量标准和分析方法而判断该产品不合格时）。另一个问题在于申请临床试验（CTA）与进口产品注册（IDL）需要对3个批号的产品作本地分析检测工作。正如前文所提到的那样，拥有一流的专家与严格的生产检验程序的申请公司强烈要求无论对CTA还是IDL均予以免检。另外，SDA把临床试验样品检测作为临床申请的一部分在全球也是十分独特的，由于分析检测方面的拖延，最终耽误了中国的临床基地参与到全球性的新创新药研发工作中去。进口产品注册过程中的分析检测同样在全球范围内十分少见，特别是在药政部门依赖于药品制造商所制定的主要标准和第三方药政部门认证制度已经是一个全球趋势的情况下。从现实情况来看，SDA对申请临床试验与进口产品注册的本地分析检测工作，加上中国药典对所有医药产品的强制性要求，显然不足以满足对公众健康的保障工作。从中国以外的全球市场来看，这种本地分析检测工作以及修正原标准的做法已经对企业的GMP实施带来了很大的问题，并加重了企业的负担。本稿将尝试用另一种方式来解决问题，并举例阐明另一个药政机关是如何成功地用一个更为严格的以达标为准则的方法来代替本地分析检测工作。建议：一个现代化且全球性的化学与生产控制体系正如前几个章节所提到的那样，PhRMA在这方面的建议主要集中在中国的药品化学与生产控制应当从“政府负责/实验室检测”模式转变为“生产者负责/GMP标准”模式。而后者正是与SDA具有相同职责的发达国家药政部门的操作理念，如美国的FDA、欧洲的EMEA，以及加拿大卫生署。这一变化的关键在于政府应当让企业来负担产品质量（当然也包括安全性与疗效）的责任，政府的职责也将转变为集中于监督业承担履行这些责任。这一做法将更加经济有效，政府可采用根据这种基于风险性和科学性的管理方式，并根据产品特性、公司的GMP依从史及其它法律规定，来调整实验室检测或复核的频率。以下是一些详细的建议。其中一部分可以作为一个临时性的方案，一部分反映了一些前文已经提到的长期性目标与理念。申请临床试验、申请药品进口注册与产品上市制度长期性改革的要点1.认同制药商所提交的质量标准与分析方法，排除SDA重新修改这些资料的可能性。制药商所提交的质量标准与分析检测方法一直是针对特定的产品所制定的，代表了确保产品质量与纯度方法的最高水平。因此，这一手段也是公司与药政部门保障产品质量的唯一最佳途径。另外，这些检测应严格依从GMP和GLP规范，各大公司和全球各地的药政部门（如美国FDA）也会与企业共同监督GMP与GLP的依从性。难以证明制药商之外的产品检测方法比制药商原先的方法更好。（见附件）2.对于符合GMP与其它相关规范（如GLP）要求的企业，应当信任它们在化学与生产控制方面能力。这一方面的依据与第1点相同。申请临床与上市的制药公司有着强大的专家资源与严格的GMP实施 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，而这正是SDA最终接受其方案的最有力依据。（见附件）3.减少对成品药品与有效成分的常规检查要求。在已存在其它达标方式与生产商资质的情况下，这些要求既不科学，对公众健康也无价值。（见附件）4.在新制度中建立一个透明的管理程序，包括一个独立的复审程序。此外，还应当根据WTO的要求使知识产权得到充分的保护，特别是对数据与其独占权的保护。独立复审程序和知识产权的保护是保障药政部门与企业之间良好关系的关键。（见附件）5.围绕相关核心竞争力开展能力建设活动，这些项目可以包括GMP与其它国际公认的检测要求，以及可接受的测试标准（如稳定性、杂质的ICH标准）此类活动的展开是确保这一体系的平稳实施的关键改善现状是保障这一体系顺利实施的关键。而最近的“亚太经合组织（APEC）生命科学计划”新成立了一个颇具吸引力的论坛，它旨在为政府机构、私营公司与学术界提供一个培训与合作的场合。该项计划今后数月将在产品的分析检测等一些关键性领域内开展工作。从国家的角度出发，SDA可以有效地利用第三方资源，包括医药行业，因为他们有这方面着名的专家。为降低不合理企业负担而采取的短期的过渡性措施1.将药品活性成分与成品药品的检测要求调整至一个合理的标准这主要包括两个方面。中国是唯一的对临床样品作常规检测的国家。这种检测应该由要求更高的检查生产者产品达标资质来代替，检测应仅在SDA认为“有原因”的基础上进行，在产品审批与进口的过程中应当减少检测的批次，甚至仅作一两次抽查。2.避免因样品的检测工作而影响产品的审批工作。应当使样品的检测工作与新药审批工作同时进行。不要让样品的检测成为产品是否继续审批的先决条件。这将在很大程度上提高效率，减少药品进口注册所需要的时间（如果申请临床同样会面临该问题，那么这一做法一样对申请临床的工作有效）。（见附件）3.如果SDA打算修订产品质量标准与分析方法，应当事先通知申请者。同时为申请者提供机会，与相关部门就SDA的这项决定进行协商。这项措施将避免在缺乏对申请者产品的了解前提下，盲目修改申请者产品的技术要求。更重要的是，它将为申请者提供机会向SDA解释并共同交流是否存在其它的可替代方法，从而使SDA检测方法与该产品的国际通行检测法一致。4.减少生物制品与疫苗的检测量。这些产品往往十分昂贵，而且每批的产量十分有限。因此，为避免浪费药政部门应尽量以最低的样品量完成检测工作。5.在适当的时候与第三方机构（如APEC，PhRMA等）展开合适的培训工作与能力建设活动，使旧体制能够顺利过渡，转向新体制。因此，PhRMA建议SDA在过渡期内重新调整在这一章节中所涉及的一些制度，逐渐将SDA与其它地方性药政部门的分析检测用量减少至一个合理的标准。目前的产品检测工作要求太多，而且超过了全球其它国家与地区的药政部门。此外，正如前文已经提及的那样，中国与其它地区的经验表明，分析检测的要求并未达到保证医药产品质量的目的。而采用其它更接近于国际标准的方法，将更有效地达到SDA保障公共健康的目标。同时，当新规定出台后，SDA能够保证分析检测工作将不会拖延日常的审批工作。所有的这些建议，包括节与节在内，将在附件中得到进一步的讨论。这份附件将提供这些建议的更全面理论基础，同时辅以美国FDA的事例，介绍FDA是如何采纳这些方法并减少本地分析检测工作。结论PhRMA十分欣赏SDA的高级管理层有兴趣考虑在这一领域进行进一步的改革，特别是将其政策和操作方式与国际接轨。特别重要的是，PhRMA意识到改革是一个长期的过程，这也正是为什么PhRMA将建议分为长期性与短期性建议的原因。PhRMA认为，医药产业界特别愿意与SDA保持合作，共同推动在这一领域内的发展，并希望本稿能够促进交流。附件——对这些建议的讨论SDA应当采纳药品制造商提供的产品质量标准与分析方法，避免对这些产品质量标准与分析方法进行修改。跨国制药公司在中国所遇到的最大问题之一就是SDA与其它的政府部门可以修改产品的质量标准与分析方法，而这一情况在中国以外的全球各主要市场很少出现。这一修改很少被证明是科学性和正确的，这给公司在其它地区销售该产品带来麻烦——公司无法生产一种“全球性的产品”来符合最高的单一的国际标准，只能按不同的要求为当地市场生产“特定市场产品”，就像经常发生在中国的情况一样。这一结果将增加产品成本，并增加标准不统一所带来的风险，最终使得产品安全性、疗效与质量无法得到提高。在美国，以及全球其它大部分的市场，创新性药品的质量标准与分析方法通常由生产商制定。对于新化学单体而言，它的质量标准与分析方法几乎不可能从美国药典中查到。而且，即使某一新药已经为美国药典所收载，它的生产企业仍然可以只遵循它在递交新药申请时所附的质量标准与分析方法。而且，鉴于申请人对产品具有独特的专家性，科学性认识，掌握控制该产品质量的最佳方法，对于特定产品的NDA申请，会优先考虑申请人的建议。另外有趣的是，美国药典很少有生物制品的质量标准。考虑到生物制品分子的复杂性，以及为保障这类药品安全性、疗效与质量的完整措施，很难想象制定一个统一的标准来规范生物制药行业。总体而言，美国FDA允许企业在美国药典与新药申请时公司提供的质量标准之间作出选择。这一做法理应在中国被采纳。这一做法同样也符合中国的《药品管理法》。这部法律于2001年2月28日通过，并于2001年12月1日生效。这部法律的第32条是这样制定的，“药品必须符合国家药品标准。国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国务院药品监督管理部门[也就是SDA]组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。”在法律上阐明这一问题后，SDA可以就此颁布一项相关规定，对第32条作出详细说明：药品的标准可以与药典标准相一致，或是与由生产商制定并由SDA批准后的标准相一致。第32条并没有否定将生产商自己所制定的质量标准作为国家标准。而这一做法也是美国FDA、欧洲EMEA等药政部门所承认的国际通行做法。SDA在考虑这一做法时，同样应当重新思考《新药审批办法》（已废止，译者注）的第42条“同一品种如有不同单位申报，存在不同的试行标准，应按照先进合理的原则进行统一，……”像这样的“标准统一”既不科学，也没有考虑到对公众健康的保护。产品中的杂质因产品的生产与纯化过程不同而不同，所以产品的质量标准应能予以鉴别。这种标准的统一在事实上无意识地容忍了某些杂质在产品中的存在，而这对公众健康是一种危害，而且在标准统一后不易被察觉。更重要的是，这些产品质量标准往往涉及到很多公司的知识产权保护，在没有得到当事人的许可之前，不能够被SDA泄露。另一个严重问题在于沟通不力——SDA与省级药政部门往往在修改了产品质量标准与分析方法后没有告知当事人。而最终结果往往是，在产品上市后的常规进口检验，每三次检测中就有一次或更多次不合格(即使产品是符合更为严格和科学的，由生产商制定的质量标准)。更糟糕的是，《进口药品管理办法》（已废止，译者注）中有一项规定，如果某一产品两批检验不合格，该药品将被撤出中国市场。只有SDA最终接受了申请人自己制定的分析测试方法，这一问题才能解决。在此期间，制药公司与药政部门间就标准的变化进行交流是至关重要的。来自质量标准检测的问题的解决对于其他市场的销售也会产生很大的影响。总体而言，在开发新药时，PhRMA的成员以科学为基础开发了强有力的检测手段用于全球最先进的治疗方法的检测。中国药政当局应当采用由申请人根据产品的质控关键进行跟踪记录，制定的特定产品的质量标准和分析方法。在原有标准的基础上制定新标准是浪费资源的事情，尤其是其关系到符合国际标准的全球化产品的销售的问题。要相信获得《药品生产质量管理规范》(GMP)和其它相关规范(如GLP)认证的药品生产企业，其《药品生产许可证》与化学和生产要求的范围相一致鉴于药品生产企业有责任生产安全、有效和高质量的药品，SDA应当受理与要求相符的药品生产证明，包括药品检验报告书(COAs)、药品生产证明(CPPs)、和某些情况下可适用的符合GMPs标准的FDA或EU的出口证明。应认可有信誉，可信度高的生产企业做出的按照国际规范进行生产活动的承诺，这些国际规范包括相关的国际协调会的标准，如药品稳定性、杂质质量标准、和活性药物组分的GMPs，及世界卫生组织有关GMPs的标准。在该制度的实施过程中SDA可采取象其它药监当局(如美国FDA)定期抽查(检查或实验室检测)的方法或者进行稽查。整体来看，SDA现行的化学和生产控制方法是比较特别的，他们依赖于当地的检测，而不是生产企业递交的文件和GMPs资料。实验室检测的根本问题是不能保证施行检测的目标：“尽可能地保证进入市场后的药品达到质量要求”。即使是一个独立的采样器随机从受试的终产品中采样，在统计学方面，也没有充分的可信度，无法确保事实上每件产品制剂中的含量准确地达到了其既定的含量。这种检测是不实际的，因为终产品检测要求把大量完好的产品进行破坏，而且即使是极高水平的检测亦可能漏检不符合要求的产品。对于这一问题，解决办法就是从生产源进行控制——例如，生产企业根据GMP要求，进行内部控制和终产品检测以确保产品质量。然后由药监官员审查这些检测结果和其它GMPs资料。美国FDA和欧洲各权威机构(如法国、德国和英国药监当局)也曾非常依重于政府实验室进行的终产品检测作为主要的控制方式。然而，现今这些药监当局已不再以政府实验室检测作为产品质量控制的主要手段，他们采用的典型模式(亦是EMEA采取的方法)是要求药品生产企业将对产品负责作为其产品开发的一部分，且其生产必须符合GMPs。政府通过检查和实验室抽样检测对生产企业的执行情况进行审查，根据医生反应的药品危险因素进行不同程度的监测，产品的特性和生产厂家的可信度及GMP情况也列入考虑的范围。这种方法是SDA确保其民众使用高质量产品的重要一步，并且能使SDA的管理与其它主要国家的权威机构（依赖于生产企业对产品质量负责和在批准过程中提供文本证明，实验室检测仅应用于抽样检查的过程中）保持一致。此外，这一方法完全与《中华人民共和国药品管理法》(DAL)的相关规定相一致。DAL第39条要求：“药品进口，须经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书”，据此，审查主要是对文件资料的检查；“确认符合质量标准”的要求可以建立在对生产企业提交的资料的审查上。同样，DAL第40条要求：“药品检验机构按照国务院药品监督管理部门的规定对进口药品进行抽查检验”，可由生产企业提交的资料和基于药品危险性，药品检查检验优先性来完成。SDA所公布的相关法规对此已有描述。而且，生产企业的证明可完全满足DAL第41条对指定药品(即SDA规定的生物制品、首次在中国销售的药品、国务院规定的其它药品)进行检验的要求，因为检验可包括对文件证据的审查和根据需要进行的实验室检测的补充证明。由于DAL第49条禁止生产、销售劣药，SDA对未达标的产品拥有完全处置权(这对其它条例是一个补充，如第47条有关批准后药品的安全性或疗效问题，以及第48条禁止生产销售“假药”)。此外，新药注册办法第53条规定：“在新药审查过程中，发现报送虚假资料或样品，或无法证实所报送资料及样品真实性者，应终止审查。”并按违规处理办法予以处理。总之，对于违规事件，SDA有必要建立法律体制处理违规事件。最后，所提建议完全符合DAL第65条，即药品监督管理部门根据监督检查的需要，可以对药品质量进行抽样检验。他国药监机构如何以合理的方法解释一个法律条文的范例是（这个法律条文要求政府部门检测某一类药品，但是因为生产厂商的质量控制工作很出色，政府部门已经不必进行这种检测了）：FDA于80年代对有关抗生素和胰岛素成批检测和给予药品证明所做出的决定。当时，FDA从科学和符合要求的立场出发，认为FDA实验室不必再对抗生素和胰岛素进行成批检测和给予药品证明。开始时FDA从法律的观点来考虑不得不持续进行政府检测和药品证明。因为在1940年，生产这些治疗药物的技术相当原始，药物本身亦有不一致的倾向，所以在法规中写入了要求FDA对抗生素和胰岛素进行成批检测和药品证明条的特别规定。然而，FDA的律师科学地回顾了这一法律条文和其立法史，及良好的抗生素和胰岛素生产企业的记录后，FDA决定重新解释批检测的必要性。因为生产企业已被证实其产品质量符合已获准的NDA中的质量标准或USP的要求，无需FDA进行任何测试。更确切地说，在开始审查时FDA给予许可证，也是根据生产企业提供的文件而非FDA进行的政府检测，后来，在FDA的请求下，美国国会废除了抗生素和胰岛素的成批检测和药品证明要求。PhRMA意识到，并非所有希望从SDA获得药品生产许可证的生产企业都象研发型跨国制药公司那样，在重要的规范（如GMPs）的执行方面有丰富的经验和记录。SDA可采取的一个方法是建立一种基于风险和基于经验的重点 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，取消对那些始终向SDA提供正确信息和始终为中国民众提供安全有效的高质量药品的生产企业的检测要求，而那些没有类似良好记录的生产企业却必须继续进行这些检测。中国的权威机构必须建立一种基于风险的制度，根据这一制度，始终提供高质量药品的生产企业可不必经历未达到此类严格要求的企业所必需的程序。一个始终执行高标准的生产企业需得到SDA和地方药政部门的认可。例如，那些生产的产品始终符合规范的企业才适于获得额外的实验室检测豁免。一项基于风险的规章制度可减少对有能力执行严格的生产规范企业的管理、节省SDA的资源以用于问题产品的实验室检测和管理工作。SDA和其它中国执行部门必须继续采取有力的强制性措施抵制那些生产、进口和销售不符合标准的和假冒伪劣药品的个体和公司。然而，对守法的生产企业过于严格的管理，无益于预防生产企业将未严格控制、不符合SDA要求的不合格产品流入市场。免除终产品和药品组分的常规检测要求目前在中国，对于申请进口药品许可(IDL)和药物临床研究(CTA)，要求对3批药品（译者注：修订后的注册法允许CTA仅检测1批样品）和组分样品进行全套分析检测。这意味着生产企业的药物在研究阶段就要符合分析检测的要求，然后，在上市许可阶段又要重复一次，上市后再要重复一次。在临床研究阶段，收到来自3批产品的多个样品的全套分析检测的要求，以及推迟至检测结果出来才可得到的许可，最终会导致临床研究开始的推迟。然后，在生产企业提出上市许可申请阶段(诸如IDL)，检测要求又推延了许可的批准。直至上市后阶段，尽管改善和简化了要求，但仍有进一步的多项检测和再检测的要求，甚至要做标准的修改(如前所述)。以GMP认证确保产品质量和符合GMP要求为基础，SDA可从FDA或EMEA的许可中获知一家生产企业是否已接受了检查，并符合GMP规范要求。正如先前讨论的那些，这类GMP达标是产品质量最可信赖的指标，可以取代政府的反复检测，去证明生产企业对产品质量的保证，。避免因为实验室检测而延误产品的审批SDA应当采纳FDA、加拿大卫生署和主要的欧洲药品监管当局的方法，将实验室检测与药品审批脱离。特别是，有必要对现行的状况进行改进，因为目前中国的实验室检测常常使审批延迟9个月，且要经历一段不必要的建立新的检测方法的过程。实验室检测不能延误药品审批，因为这实质上意味着中国病人获得新的疗法的时间被延迟了。SDA应当采取措施使其程序现代化，加速新产品的利用，这类措施可以是在审批进程中进行任何其认为必要的实验室检测，但允许这些检测与SDA审批过程同时进行，而不影响审批进程。如果SDA批准药品许可时实验室检测仍在进行，那么这些实验室检测仍将继续，甚至可以延续到批准许可后。采取这种方法，中国实验室的化学家有时间对新产品进行专家评定，而不会延误药品上市使用的时间。用透明的管理方法支持新的制度，包括独立的复审程序SDA应就化学与生产控制问题与申请者间建立一个清晰，可预测的程序。这一概念类似于DAL的第67条和《新药管理办法》的第47条，但必须纳入SDA常规程序中。特别是在转入一个依赖生产企业标准和方法的制度期间，考虑到有关标准与检测方法的变化，有必要：明确行政部门行为规范以替代现行的针对个案的处理方法，因为现行的方法对生产企业而言很难预测还需要什么，且存在透明度问题。生产企业、SDA和地方药监部门间更多更好的交流。—当SDA和地方权威机构分析化学专家有疑问时应申请者沟通；—在对某一质量标准做出任何改变前，提前通知申请者并创造对话机会。复审程序可确保申报要求是建立在SDA的政府水平上，而非个别化学专家的要求。FDA有一个常规程序规则，允许就某一职员所做的决定交给该职员的主管复审，如果必要的话可由该主管的上司再复审，甚至是高达其第四层上司。这一方法看来与DAL的第67条相一致，且可被更为广泛地采纳。行政复审程序的优点在于能使职能管理部门直接获知问题，确保一致性和公平性，并采取措施保证政策是建立在管理部门水平上的。通过采取这样一种对话程序，SDA可与其它国家的权威管理机构保持一致。