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药物质量控制分析方法验证

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药物质量控制分析方法验证一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制产品的内在质量。方法验证主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个要素、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。第一页,共46页。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法,均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求,结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。...

药物质量控制分析方法验证
一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制产品的内在质量。方法验证主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个要素、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。第一页,共46页。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法,均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求,结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如,采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同的方法验证时,前者重点要求验证专属性,而后者重点要求验证准确性、专属性、定量限。第二页,共46页。三、方法验证涉及的三个要素三要素:需要验证的检测项目分析方法验证内容第三页,共46页。1、需要验证的检测项目检测项目是为控制产品质量,保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求,将需验证的检测项目分为:鉴别、杂质检查(限度试验、定量试验)、定量测定(含量测定、溶出度、释放度等)、其他特定检测项目等四类。第四页,共46页。1.1鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物,而非其它物质,用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。1.2杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质,如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。第五页,共46页。限度试验通常指重金属、砷盐、炽灼残渣、干燥失重、水分等检查。定量试验一般包括有关物质、有机溶剂残留量等检查。用于限度试验的分析方法验证侧重检测限和专属性。用于定量试验的分析方法验证强调定量的准确性、灵敏度和专属性。第六页,共46页。1.3定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等,由于此类项目对准确性要求较高,故所采用的分析方法要求具有一定的准确性、专属性和范围。1.4其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等,由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同,对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。第七页,共46页。2、分析方法分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法,一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点,同一测试方法可用于不同的检测项目,但验证内容可不相同。第八页,共46页。3、验证内容验证内容包括验证方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。第九页,共46页。四、方法验证的具体内容(一)专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解物、辅料等)可能存在下,采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力。通常,鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属,应采用多个方法予以补充。第十页,共46页。1、鉴别反应专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分,需确证含被分析物的样品呈正反应(可与已知对照物比较),而不含被测成分的样品呈负反应,以及结构相似或组分中的有关化合物,也应呈负反应。第十一页,共46页。2、杂质检查作为纯度检查,所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量,如有关物质、重金属、残留溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。第十二页,共46页。杂质可获得:可向供试品中加入一定量的杂质,证明杂质与共存物质能得到分离和检出,并具适当的准确度与精密度。杂质或降解产物不能获得:将供试品用强光照射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化的方法进行破坏(制剂应考虑辅料的影响),比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测,进行色谱峰纯度检查。第十三页,共46页。3、含量测定含量测定目的是得到样品中被分析物的含量或效价的准确结果。在杂质可获得的情况下,对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料,考察测定结果是否受干扰,并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。第十四页,共46页。在杂质或降解产物不能获得的情况下,可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较,比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验(强光照射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化),得到含有杂质或降解产物的试样,用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查,证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。第十五页,共46页。(二)线性线性系指在设计的范围内,检测结果与试样中被分析物的浓度(量)直接呈线性比例关系的能力。线性是定量测定的基础,涉及定量测定的项目,如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。第十六页,共46页。做法:可用一贮备液经精密稀释,或分别精密称样,制备一系列被测物质浓度系列进行测定,至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图,观察是否呈线性,用最小二乘法进行线性回归。必要时,响应信号可经数学转换,再进行线性回归计算,并说明依据。第十七页,共46页。(三)范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性,测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位(如百分浓度)表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证,如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和(或)检测项目的要求确定。第十八页,共46页。1、含量测定范围应为测试浓度的80%~100%或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70%~130%。根据剂型特点,如气雾剂、喷雾剂,必要时,范围可适当放宽。第十九页,共46页。3、溶出度或释放度对于溶出度,范围应为限度的±20%;对于释放度,如规定限度范围,从1小时后为20%至24小时后为90%,则验证范围应为0~110%。4、杂质杂质测定时,范围应根据初步实测,拟订出规定限度的±20%。如果含量测定与杂质检查同时测定,用面积归一化法,则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度(或上限)的+20%。第二十页,共46页。(四)准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一般以回收率(%)表示。一定的准确度为定量测定的必要条件,因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度,如含量测定、杂质定量试验等。第二十一页,共46页。准确度应在规定的范围内建立。该指标的验证一般以回收率试验来进行,试验设计需考虑在规定范围内,制备3个不同浓度的样品,各测定3次,即测定9次,报告已知加入量的回收率(%)或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。第二十二页,共46页。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定,或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分,可向制剂中加入已知量的被测物进行测定,必要时,与另一个已建立准确度的方法比较结果。第二十三页,共46页。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质或降解产物,可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法。第二十四页,共46页。如不能测得杂质或降解产物的相对响应因子,可在线测定杂质或降解产物的相关数据,如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱,当杂质的光谱与主成分的光谱相似,则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量(自身对照法)。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%)或是面积比(%)。第二十五页,共46页。(五)精密度精密度系指在规定的测试条件下,同一均质样品,经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度(离散程度)。该指标目的是考察分析方法在不同的时间、操作人员、试验室下,所得结果的重现性和重复性。涉及定量测定的项目考察方法的精密度。第二十六页,共46页。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。取样测定次数应有统计学意义,至少用6次结果进行评价。精密度可以从三个层次考察:重复性、中间精密度、重现性。第二十七页,共46页。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下,在较短时间间隔内,由一个分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内,至少用9次测定结果进行评价,如制备3个不同浓度的样品,各测定3次,或采用同一批样品(把被测物浓度当作100%),用至少测定6次的结果进行评价。第二十八页,共46页。2、中间精密度中间精密度系指在同一试验室,由于试验室内部条件改变,如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。第二十九页,共46页。天数操作者仪器(或色谱柱)第一天AABB第二天ABBA第三天AB(或A)BB(或A)第三十页,共46页。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时,应进行重现性试验。第三十一页,共46页。(六)检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量,但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验,需证明方法具有足够低的检测限,以保证需要控制的杂质被测出。第三十二页,共46页。1、直观法直观评价可以用于非仪器分析方法,也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被分析物的样品进行分析,并以能准确(或被可靠)地检测被测物的最小量或最低浓度来建立。第三十三页,共46页。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法,即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较,算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3:1或2:1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。第三十四页,共46页。(七)定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量,其测定结果应具有一定的准确度和精密度。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10:1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。第三十五页,共46页。1、直观法直观评价可以用于非仪器分析方法,也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的样品进行分析,在准确度和精密度都符合要求的情况下,来确定被测物能被定量的最小量。第三十六页,共46页。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法,即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较,算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般可接受的信噪比是10:1。第三十七页,共46页。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法,均应用一定数量的样品,其浓度为近于或等于定量限,进行分析,以可靠地测定定量限。第三十八页,共46页。(八)耐用性耐用性系指测定条件发生细小变动时,测定结果保持不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时,就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻,则建议在方法中予以写明。第三十九页,共46页。典型的变动因素包括:液相色谱法中流动相的组成和pH值,不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱,柱温、流速等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相,担体、柱温,进样口和检测器温度等。经试验,应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验,以确保方法有效。第四十页,共46页。(九)系统适用性试验对一些仪器测试方法,在进行方法验证时,有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、被测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高,因此所有色谱方法均应进行该指标验证,并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。第四十一页,共46页。五、方法再验证在某些情况下,如原料药合成 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 改变、制剂处方改变、分析方法发生改变等,均有必要对分析方法再次进行全面或部分指标的验证,以保证分析方法可靠,这一过程称为方法再验证。再验证原则:根据改变的程度进行相应的再验证。第四十二页,共46页。六、对方法验证的评价1、有关方法验证评价的一般考虑总体上,方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行,方法验证内容的选择和试验设计方案应合理、充分,验证过程应规范严谨。并非每个分析方法都要进行所有内容的验证。但同时也要考虑验证指标应充分,足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质的限度,试验分析方法一般需要验证专属性和检测限,而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目,则一般不需要进行验证。第四十三页,共46页。2、方法验证的整体性、系统性和灵活性.方法验证内容之间相互关联,是一个整体。例如,对于鉴别项目所需要的专属性,一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物,此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。第四十四页,共46页。方法验证指标之间存在较多的关联性,可以相互补充。如原料药含量测定采用容量滴定法时,专属性略差,但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法,则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之,由于实际情况较复杂,在方法验证过程中,具体情况应具体分析,不提倡教条地去进行方法验证。新方法如何进行验证更需要具体情况具体分析.第四十五页,共46页。2.药物鉴别试验所要求的效能指标为(CE)A.准确度B.精密度C.选择性D.检测限E.耐用性1.相对标准差表示(C)A.准确度B.回收率C.精密度D.纯净度E.限度3.精密度的一般表示方法有(AE)A.相对标准差B.相对平均偏差C.相对误差D.绝对误差E.标准差5.检测限的表示方法有(ABC)A.百分数B.ppmC.ppbD.µgE.ng6.用信噪比法表示检测限时,信噪比一般应为(BC)A.1∶1B.2∶1C.3∶1D.4∶1E.5∶1第四十六页,共46页。
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分类:工学
上传时间:2018-07-18
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