类风湿关节炎十年aa

类风湿关节炎：跨越的十年2000-2021RA骨破坏的机制：血管翳的形成RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化新的治疗药物不断涌现TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞去除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制剂新的口服化合物：完全不同于以往的药物Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞〔T和B细胞等〕激酶的合成副作用不同以往的药物〔如腹泻、贫血等〕，平安性有待进一步观察RA分类〔诊断〕 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的演变1956196119661987ARA标准罗马标准纽约标准ACR标准建立于共识根底上病例对照分析得到ACR-87标准不利于早期诊断ACR-87标准的制定：不利于早期诊断病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程年针对病程长、病症典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24晨僵>1小时，持续至少6周多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周手关节炎，持续至少6周对称性关节炎，持续至少6周类风湿皮下结节类风湿因子阳性X线提示关节骨质破坏等改变ACR-87标准：持续<12周患者特异性不好GreenMetal.Arthri.sRheum199942(10);2184‐2188关节炎持续关节炎缓解<=6周<=12周>12周020608010040病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46ACR87标准敏感性不好男性女性6121824303642485460月100908070605040早期滑膜炎开展为RA的累积发生率〔%〕关节病症出现时间病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟早期诊断RA有临床的迫切性和必要性2021年EULAR关于RA治疗推荐1:TreatmentstartTherapywithsyntheticDMARDsshouldbestartedassoonasthediagnosisofRAismade1aANANA早期治疗--RA治疗新策略的重要 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 MedianSharpScore延迟治疗(平均治疗延迟时间123天;n=109)早期治疗(平均治疗延迟时间15天;n=97)DMARD治疗:TheEarliertheBetter！初始IFX联合治疗在第5年时，58%停用IFX120人开始MTX+IFX治疗77人停用IFX67人停用IFX11人重新用药4人重新用药1人退出治疗63人停用IFX61人停用IFX0年10个月2年3年4年5年4人重新用药69人停用IFX20人停用所有药物22人IFX+MTXBeSt研究:早期积极治疗停药患者更多成功停用TNFa抑制剂最主要的影响因素：病程〔〕SaleematalEular2021“RA〞是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学MTX可以阻断局部RA的演变过程早期RA分类(诊断)标准的制定正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学RA最主要的临床特征：关节炎的持续性和侵蚀性识别具有持续性〔慢性〕或具有侵蚀性的未分化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA〞建立新分类标准的目的9组队列研究3115人未分化炎性关节病病程<2年未用过DMARDs治疗2000年或以后入组无其它确切疾病解释关节炎标准产生的过程PhaseI：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA、需要DMARD治疗的关键性因素PhaseII：22名RA专家〔欧美各11名〕参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素PhaseIII：评分草案提交EULAR会议，根据反响意见对其进一步改进受累关节数(0-5)1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节3>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)<6周06周1急性期反应物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2021年RA诊断标准2021RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周〞作为必要条件早期RA分类(诊断)标准使用的本卷须知诊断RA必备的两个条件关节炎或滑膜炎是必备条件：临床〔关节肿胀和压痛〕，超声、MR排除其他疾病所致的关节炎〔未分化炎性关节炎〕例：女，30岁，手多关节〔11个〕痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常其他本卷须知：受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌〔拇腕，1stCMC〕关节和第一跖趾关节〔1stMTP〕中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节〔MCPs)、近端指间关节〔PIPs〕、第一指间关节〔1stIP〕、跖趾关节2-5〔MTP2-5〕、腕关节0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度≤3倍正常高值至少一个阳性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节〞评分为3分满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病〔未分化炎性关节炎〕有无典型侵蚀改变关节受累数血清阳性CRP/ESR病程关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用分类标准诊断为RA病例：女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄RA诊断 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 图10个以上关节炎〔有小关节〕否是4-10个小关节血清阳性+/++肯定RA否是血清阳性+/++1-3个小关节否是血清阳性+/++2-10个大关节否是血清阳性+/++根据急性期炎症反响物和病程病例：女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？RA临床研究空前的十年：RCT研究随机双盲多中心的临床研究依那西普联合MTX治疗活动性RA的疗效和对骨代谢影响的开放、多中心临床试验〔ReABLE〕〔24周〕开放、3个中心〔IV期临床试验〕北京协和医院北京大学第一医院白求恩国际和平医院病例数共30例，依那西普+MTX联合治疗依那西普25mgBIW＋MTX15mg/周基线4周12周24周36周52周临床疗效:ACR20/50/70达标率12周和24周,临床缓解和低活动达标率〔〕〔〕达标患者百分比益赛普联合MTX达6月,RA破坏无进展第24周放射学骨侵蚀评分第24周放射学关节腔狭窄评分骨侵蚀评分均值关节腔狭窄评分均值P=.42P=.33早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的核心药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药ACR2021RA治疗建议≤3＜6月6-24月＞24月相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期3-6非生物制剂DMARDs生物制剂DMARDs6-24月＞24月正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学“RA〞是最终的结果，其演变过程是可以阻断的Immunologicalstatus&immunologicalremissioninERA0/107/93/107/9Poncheletal.EULAR09FRI0113ImmunologicalresponseIFX+MTXversusMTXaloneatweek38Tregs&naïveTcLowerIRCNewlyderivedthymicTregsP=0.05P=0.03P=0.042Method:19activeERApatientsreceivedIFX+MTX(n=9)orMTXalone(n=10)similarbaselineimmunologicalprofile10patientsachievedremissionIRC=inflammatoryrelatedcellsConclusion:1.LownaïveTcandhighIRCatbaselinepredictpoorresponsetotherapies.2.LowIRC+highnaïveTc,andTregscloselyassociatedwithclinicalremission("immunological"remission)3.EarlytreatmentwithIFX+MTXinducedimmunologicalremissionmuchearlierandmoreprofoundlythanMTXalone.以降低疾病活动度到达临床缓解或低活动度为目标追求更加个体化治疗MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗〔Treat-to-Target〕有待解决的问题：统一临床缓解的标准疾病活动水平:DAS44和DAS28的比较DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7缓解CR(VLDA)低度活动LDA中度活动MDA高度活动HDA<2.4≥2.4to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5缓解低度活动中度活动高度活动DAS28DAS44<1.6或并不意味没有疾病活动(VLDA)DAS28/44ACR临床缓解标准影像学缓解：MRI,USMFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标：目前为何用DAS评分系统DAS系统的核心指标是反映炎症的指标大多数早期RA在6-12个月可以到达DAS临床缓解早期RA的炎症和骨破坏密切相关疾病活动是骨破坏的启动和关键因素ArthritisResearch&TherapyVol11No1SmolenandAletahaRA的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程〔年〕51015202530EarlyRAIntermediateLateInflammationDisabilityARTICULARDAMAGEGraph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.Photo:Copyright©AmericanCollegeofRheumatology.关节肿胀数=0关节压痛数=0CRP/ESR正常也有建议：下述指标达标早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的核心药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药严格控制〔TightControl〕密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次根据病情活动度调整治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持〔至少6个月以上〕MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗(Treat-to-Target)早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX–25mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ)继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药判断是否达标：1：每次随访改善在20%以上，2：6-12个月内到达目标，D，,CDAI<2.8,ACR70等是目标治疗(Treat-to-Target)早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX–25mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ)DMARDs＋TNFa或IL-6拮抗剂另一DMARDs〔CyA，LEF，T2？〕＋〔皮质激素〕判断是否达标：每次随访改善在20%以上调整治疗方案否早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的锚定药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药药物选择：MTX首选MTX：锚定药物〔AnchorDrug〕小剂量〔7.5-20mg/w〕每周使用是长期最有效和平安的药物大剂量〔20－30mg/w〕时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量初始治疗可单用MTX合并使用叶酸明显减少胃肠副作用ChanESL,CronsteinBN.Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases.ArthritisRes2002;4:266–73.DonahueKE,etal.Systematicreview:comparativeeffectivenessandharmsofdisease-modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis.AnnInternMed2021;148(2):124–34.PincusT,YaziciY,SokkaT.Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare?NatClinPractRheumatol2021;4(6):294–5.MTX的临床验证MTX的临床验证早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的核心药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药48919662%Inhibition**Achangeof≥2pointsat1yearwaspredictiveofdisability(HAQ≥1.0)atYear5DMARD/MTX疗效不好的类风湿关节炎TotalSharpScorePointsNonComparativeTrials(Monotherapy)肿胀关节数和压痛关节数CRP和ESRRF和抗CCP抗体滴度早期发现影像学侵蚀灶其它：女性患者BCombe，etal.AnnRheumDis,2007;66:34–452007EULAR：回忆所有关于早期预测的45项研究，以下因子对持续侵蚀性有预测作用早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的核心药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药药物选择：皮质激素大剂量〔40－60mg/d〕可作为诱导缓解激素>10mg/d长期使用应防止小剂量〔<5mg/d〕长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):76–8.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:309–18.早期积极治疗，尽可能到达临床缓解的目标〔treat-to-target〕严格控制〔tightcontrol〕MTX是治疗的核心药物〔anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药先减或停用皮质激素其次是生物制剂最后考虑是否减停MTX或其它传统DMARDsSWEFOT试验的方案开放、随机、多中心比较MTX+HCQ+SSZ与MTX+TNF拮抗剂治疗RA的疗效和平安性RA病程<1年未用过DMARD治疗(n=487)MTX10mg/周→第6周时增至20mg/周MTX+类克(n=128)MTX+SSZ+HCQ(n=130)筛查和入选3-4个月随机病人12个月24个月低疾病活动度或缓解病人再随机主要终点：EULAR良好反响vanVollenhovenRFetal.JAMA2021;374:459治疗反响：EULAR病情活动度改善标准治疗反响：ACR病情改善标准要点描述1每个临床试验均应 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 疾病活动度及相应的治疗反应1a标准：反应疾病活动/缓解程度的标准包括ACR20，ACR50，ACR70最好也包括ACR混合(ACRhybrid，需经前瞻性的临床试验验证)及EULAR标准（良好、中等、无反应）1b活动度：反应疾病活动/缓解程度的指数应作为连续数值进行测定，同时给出不同病情活动性的分界值，常用的综合指数有DAS/DAS28、CDAI与SDAI；还应对基线、观察终点的病情活动指数及其改变值进行恰当的统计描述2每个临床试验均应对基线、终点及试验核心部分（coreset）中每个变量的变化值进行恰当的统计描述3每个临床试验均应报告基线的疾病活动度，因为可能与试验结果的解释相关4每个临床试验均应报告达到疾病低活动度和缓解的受试患者百分比4a病情低活动度的定义是包括DAS/DAS28、CDAI、SDAI与MDA在内的综合指数达到了低活动度界值4b用于判断病情缓解的指数包括ACR缓解标准及DAS/DAS28、CDAI与SDAI5每个临床试验均应报告达到主要试验终点（某种特定治疗反应或疾病活动状态）的时间6每个临床试验均应考虑并报告出主要试验终点的持续性（而不是将其作为独立的、预先设定的时间点进行评估）7每个临床试验均应对受试者疲劳状况进行描述EULAR/ACR临床研究观察工程建议EULAR/ACR疾病活动度判断标准治疗前后6个月骨髓水肿的变化磁共振左PIP4积液右MCP5滑膜增厚超声Thanks