一步制粒工艺的关键参数

KeyConsiderationinFluidizedBedGranulationPractice一步制粒工艺中的关键技术shitou0307Sep,2016TopicOutlines介绍Introduction工艺概况ProcessOverview设备，环境Equipment,Environment物料&处方Materialandformulationconsideration工艺控制与放大ProcessControlandScaleup常见问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 FAQ讨论与持续学习Discussion&KeeplearningFluidizedBedGranulationIntroductionDiscussionProcessFAQ一步制粒在制药工艺中的地位？为何会选择一步制粒？制粒的本质目的：改善物料粉体学特性；常见制粒方法：湿法制粒，干法（辊压），一步制粒，喷雾干燥，熔融挤出等;FluidizedBedGranulationIntroductionDiscussionProcessFAQ特点Strength：制得颗粒粒度均匀，松散，流动性好，可压性好；工作效率高。Weakness：工艺放大的参数窗口/设计空间小，能耗；哪些品种适合一步制粒?中药提取物化药API太粘，或者湿敏，湿润性太差（预水成团），大剂量；湿法制粒或者其他制粒方式不适宜，无法实现；实例比较：相同的处方，达到相同的硬度，湿法制粒获得的颗粒需要四倍的压片压力；*JuliaZ.H.Gao，2002ProcessOverview工艺系统IntroductionDiscussionProcessFAQProcessOverview工艺原理制粒过程：本质上是湿润和干燥的一个动态条件下的平衡；IntroductionDiscussionProcessFAQProcessOverviewIntroductionDiscussionProcessFAQ关键参数：一切为了工业化！ProcessOverviewIntroductionDiscussionProcessFAQ设备配置/环境Equipment,Environment空气处理单元AHU---工艺设计的过程远不止工艺参数本身；IntroductionDiscussionProcessFAQ注意不同季节的影响；能监控空气湿度实在是太重要了，除湿和加湿功能的AHU系统通常在生产型的设备才会配置。所以要踏实 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 每天实验环境的温湿度，同时可以使用室内采风来降低这种风险，但是这通常还不足以平衡季节的差异，除非实验室空调具备加湿和除湿功能。季节（华东）干球温度℃湿球温度℃露点℃绝对含水量g/kg冬季8514夏季26222015设备配置/环境Equipment,Environment锅体积/批量批量设计：锅体积，物料堆密度；装量体积VS锅体积比值；通常30~90%，60%是一个合适的开始；锅几何形状：有两种设计体系，偏细长的（如Glatt的GPCG）适用于一步制粒，而偏于短而宽的设计适用于干燥（如Glatt的WSG系列）可换锅：由于锅尺寸几何等比对工艺放大性非常重要！实验阶段使用可换锅常常不是好办法！工艺放大过程中的注意点：尺寸几何等比，如物料的装量、物料厚度和喷枪高度比值，喷雾横切面和物料横切面之前的面积比值等等；IntroductionDiscussionProcessFAQ你知道，流化床的锅为什么要设计成倒椎体吗？设备配置/环境Equipment,Environment喷枪喷枪规格/高度/扇面和锅的形状相协调：喷嘴的位置会影响喷雾均匀性和物料的润湿程度，为使粒径分布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。喷嘴的高度，决定雾滴达到颗粒表面的行程距离；IntroductionDiscussionProcessFAQ内部结构设备配置/环境Equipment,Environment气流分布板--最差的是使风向简单垂直流动，塌床和分层风险高，干燥效率低；IntroductionDiscussionProcessFAQCisbetterinefficiencyofdrying*；因为气流和物料接触距离长！*MichaelW，2007设备配置/环境Equipment,Environment其他滤袋：不同孔径规格，5micro，20micro，200micro等；国内已经有专门的厂家定做；注意使用一般的布料时间长了容易发生针眼变粗；材质要防静电，耐磨；金属材质过滤器；防爆：当使用有机溶媒时，必须监控有机溶媒的含量和防爆措施；高活性：密闭，排风过滤和粉尘收集；IntroductionDiscussionProcessFAQ小故事惨痛的教训：使用20micro的滤袋，处方中含有20%左右的Starch1500（d50约17micro），结果半个小时内压差从几百升到四五千，当时没有留意直至设备压差报警，一批还没做完，崭新的滤袋就已经完全废了（破了几个洞），后来换成5micro的滤袋，工艺很顺利；物料/配方Materialandformulation常见的溶剂IntroductionDiscussionProcessFAQ常见的粘合剂PVPK30（5~30%），K90（3~5%），VA64，HPMCE3/5(5~15%)，HPC(5~10%)，Starch（upto8%），甘露醇等偶尔也会用到；内加外加均可;物料/配方Materialandformulation辅料选择的一般原则不宜大量使用粒径太小的物料比如气相二氧化硅不宜使用相互之间密度相差太大的辅料；不宜使用极性相差太大的辅料小故事：如将3%的5-氟尿嘧啶混合于1:1的淀粉和乳糖中进行流化床制粒，HPC作为粘合剂，结果发现较大的颗粒比较小的颗粒含有更多的淀粉和药物；归结于药物和淀粉均为疏水性，而乳糖是亲水性*；IntroductionDiscussionProcessFAQ*HigashadeF,1985工艺控制ProcessControl进风速度：开始要小，逐步增加，结束后风量逐步降低；设置原则是，保持物料沸腾的最小风量即可，尤其是带有静电趋势的物料；风量如果不合适，除了对粒径造成负面影响，对含量均匀性也可能造成影响；风速的常用单位是m³/h，但是工艺放大的核心参数应该是m/s；湿度；温度；露点-dewpoint；IntroductionDiscussionProcessFAQ工艺控制ProcessControl喷液与雾化：喷嘴在线清理和个数设计；雾化压力：枪的个数，粘合剂黏度；粘合剂流速：单位，g/min/kg，rpm，g/min，Hz......注意一定要是工艺在平衡阶段的参数，和其他参数相互影响；每次使用新的粘合剂的时候，需要根据蠕动泵转速测试流速；注意：相同的雾化压力，增加流速，会使液滴变大！工艺放大的流速计算：IntroductionDiscussionProcessFAQ工艺控制ProcessControlIntroductionDiscussionProcessFAQ*注意这一公式是在特定进风温湿度、风速等其他条件的基础上使用；理论值仅作参考，实际需要稍作调整；粘合剂工艺放大流速计算公式：工艺控制ProcessControl其他：床温出风温度/湿度：监控工艺状态；判断干燥终点；抖袋频率和间隔时间：清理滤袋和防止塌床；干燥时间：时间太长会导致粒径降低；干燥终点判断：PAT技术（NIR），LOD，空气湿度等；压差：出风/滤袋的选择；松密度/敦实密度粒径分布含水量含量及其均匀度等；IntroductionDiscussionProcessFAQ常见问题FAQQ1粒径分布：太宽，细分太多等；可以采用的方法包括：降低进风风量、增加喷液速率、降低雾化压力，后二者效果更为明显，但前提是必须保证粘合剂(润湿剂)具有较好的雾化状态。Q2.堵枪：粘合剂流速，在线清理；Q3.塌锅：粘合剂流速，锅尺寸和形状，风速，气流分布板；Q4.滤袋破损：物料粒径，抖袋摩擦；压差；Q5.压差太大：压差部位？Q6.含量偏低/偏高：滤袋的选择，是否降解，静电；材料的选择，药物或辅料是否溢出；Q7.蠕动泵/乳胶管：注意使用一段时间后相同转速下的流速下降；IntroductionDiscussionProcessFAQ常见问题FAQQ8.湿法制粒和流化床制粒工艺互换？单从工艺角度讲，这种转化一般是能实现的，但是需要特别注意用流化床和湿法制粒机制备的粉体学性质会有差异（5thSlide），比如堆密度，一般会相差0.2g/ml，还有就是湿法制粒的处方转化为流化床制粒后，处方可能需要适当调整，如粘合剂。Q9.小剂量的物料如何保证混合均匀性？一般不推荐采用等量递加混合均匀后再转入流化床中制粒，可以直接将药物溶解或混悬于粘合剂中，采用雾化喷入，保证含量均匀。必要时要润洗容器，否则容易导致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉浆作为粘合剂，注意不要将热不稳定的药物直接加入到热的淀粉浆中去；10.如果物料之间的密度差异大，如何防止在流化床制粒时的分层？这种 案例 全员育人导师制案例信息技术应用案例心得信息技术教学案例综合实践活动案例我余额宝案例 其实是不建议用流化床制粒，但是如果一定需要采用该法，可以先在流化床外混合均匀后转入流化床，运行后开始阶段采用较大的喷液速率和较小的风量进行制粒。IntroductionDiscussionProcessFAQ讨论与学习Discussion&Keeplearning持续学习，推荐几本书：《pharmaceuticalprocessscale-up》-MLevin《Developingsolidoraldosageforms，PharmaceuticalTheoryandpractice》-YihongQiu《HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology-3rdEdition》-DilipM.Parikh互动：丁香园制剂技术讨论版：shitou0307Personalemail：Shitou0307@163.comIntroductionDiscussionProcessFAQ KeyConsiderationinFluidizedBedGranulationPractice�一步制粒工艺中的关键技术 TopicOutlines FluidizedBedGranulation FluidizedBedGranulation ProcessOverview ProcessOverview ProcessOverview ProcessOverview 设备配置/环境Equipment,Environment 设备配置/环境Equipment,Environment 设备配置/环境Equipment,Environment 设备配置/环境Equipment,Environment 设备配置/环境Equipment,Environment 物料/配方Materialandformulation 物料/配方Materialandformulation 工艺控制ProcessControl 工艺控制ProcessControl 工艺控制ProcessControl 工艺控制ProcessControl 常见问题FAQ 常见问题FAQ 讨论与学习Discussion&Keeplearning