6-7,胆碱药,基础ly ppt课件

第6-(1)章胆碱受体激动药Cholinergicreceptoragonists第一节M胆碱受体激动药muscarinicreceptoragonist第二节N胆碱受体激动药Nicotinicreceptoragonists授课内容1.掌握毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意事项。2.熟悉乙酰胆碱的药理作用。3.了解胆碱受体激动药的分类及代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物。教学要求胆碱受体激动药AcetylcholinereceptoragonistsarechemicalsthatrecognizeanddirectlybindtotheAChRsinthecentralandperipheralnervoussystems.ThesedrugsmimictheeffectsofAChandsocausemuscariniceffectsornicotiniceffectsintheperipheralandcentralnervoussystems.第1节M胆碱受体激动药MuscarinicReceptorAgonist1.胆碱酯类(cholineesters):乙酰胆碱等M、N受体均兴奋，但以M受体为主2.拟胆碱生物碱类(alkaloids)：毛果芸香碱等主要兴奋M胆碱受体药理作用：激动M受体、N受体；M样作用、N样作用。1.心血管系统血管扩张内皮依赖性。减慢心率减慢房室结和浦肯野纤维传导减弱心肌收缩力缩短心房不应期一、乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)第一节M胆碱受体激动药胃肠道泌尿道其他腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管第一节M胆碱受体激动药gastrointestinaltract（消化道蠕动增加，排空快）Motility（蠕动）increaseSphincters（括约肌）relaxationSecretion（分泌）stimulationurinarybladder（泌尿道易于排尿）detrusor（逼尿肌）contractiontrigoneandsphincter(三角肌和括约肌)relaxation第一节M胆碱受体激动药glandssweat,salivary,lacrimal,nasopharyngealsecretionEyesphinctermuscleofiris(虹膜括约肌肌肉)contraction(miosis,瞳孔缩小,)ciliarymuscle(睫状肌)contractionfornearvisionLung(肺)bronchialmuscle（支气管）contraction(bronchoconstriction)bronchialglandsstimulation第一节M胆碱受体激动药二、毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)1.眼缩瞳降低眼内压调节痉挛2.腺体较大剂量汗腺、唾液腺分泌旺盛，其他腺体分泌增加。虹膜角膜睫状体松弛悬韧带拉紧晶状体扁平悬韧带松弛晶状体变凸调节于视远物清楚睫状体收缩调节于视近物清楚药物对眼的调节左：M胆碱受体阻断药的作用右：M胆碱受体激动药的作用第一节M胆碱受体激动药药理作用激动M受体匹鲁卡品虹膜角膜睫状体松弛悬韧带拉紧晶状体扁平悬韧带松弛晶状体变凸调节于视远物清楚睫状体收缩调节于视近物清楚药物对眼的调节左：M胆碱受体阻断药的作用右：M胆碱受体激动药的作用匹鲁卡品阿托品Iris,cilliarymuscles,andSchelemmcanalIris,cilliarymuscles,Schelemmcanal虹膜，睫状肌肉，房水房水回流通路房水PilocarpineAtropine用途:比较降眼压药物特点青光眼(glaucoma)：开角型(早期)闭角型：虹膜炎（与阿托品交替使用，防治粘联）其他（放疗口腔黏膜干燥、阿托品中毒解救）不良反应/注意事项压迫内眦，防止过量吸收，中毒使用阿托品解救。影响视觉。第一节M胆碱受体激动药毒蕈碱(muscarine)经典的M胆碱受体激动药。丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分，毒蕈碱中毒症状：表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品第一节M胆碱受体激动药第6-(2)章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药AnticholinesteraseDrugsandCholinesteraseReactivators第1节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程第2节抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类授课内容掌握：1.有机磷酸酯类中毒机制、表现及其治疗；2.掌握新斯的明的药理作用及临床应用。熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。了解：常用易逆性抗胆碱酯酶药物的特点教学要求第1节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程Cholinesterasehydrolysesacetylcholineprocess乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱经过的3个过程静电引力结合共价键结合丝氨酸羟基谷氨酸残基季铵阳离子头羰基碳水解裂解结合可逆反应强;一酶分子可水解3×105分子Ach。胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。真性胆碱酯酶假性胆碱酯酶特异性分布活性较高主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙、特别是终板突出后膜的皱摺中量多。也存在于神经元内和红细胞中。较低，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱(除极化型肌松药)广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。第2节抗胆碱脂酶药Anticholinesterasedrugs药理作用（拟胆碱作用）眼：（毒扁豆碱比较毛果芸香碱）缩瞳调节痉挛降低眼内压第2节抗胆碱酯酶药胃肠道（新斯的明）胃收缩，胃酸分泌食道蠕动，张力增加小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出第2节抗胆碱酯酶药骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）--新斯的明－抑制神经肌肉接头AChE，乙酰胆碱适度堆积，直接兴奋作用－可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。－治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强－大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。第2节抗胆碱酯酶药心血管系统（新斯的明）负性频率、负性传导、负性肌力作用心排出量下降第2节抗胆碱酯酶药其他部位作用增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹（他克林）心血管系统第2节抗胆碱酯酶药临床应用重症肌无力（myastheniagravis）—新斯的明腹气胀及尿潴留—新斯的明青光眼（glaucoma）--毒扁豆碱解毒治疗（毛果芸香碱）--毒扁豆碱、新斯的明阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）他克林第2节抗胆碱酯酶药新斯的明Neostigmine化构中含季铵基团，极性大。1.p.o生物利用度低2.不易透过BBB（与他克林比较）3.不易透过角膜（与毒扁豆碱比较）第2节抗胆碱酯酶药一、可逆性胆碱酯酶抑制药EffectofneostigmineonAChE新斯的明作用机制ActionofneostigmineonacetylcholinesteraseN-------H-O—+N-H—+O复合物+CON(CH3)2N-:-O—新斯地明NOHCH3H3CH3C+3-羟苯三甲胺二甲胺基甲酰化酶+H2ONOHCH3H3CH3C+3-羟苯三甲胺+N-------H-O—+二甲胺基甲酸酶暂时失活，Ach堆积Pharmacologicaleffects（药理作用）bindingtoAChE,butslowlyhydrolysisinhibitingAChEactivityPropertiesofEffects（特点）strongereffectonskeletalmusclesAChE(-),AChrelease,stimulatingNMreceptoreffectiveonGItractandurinarybladdermorepolarandcannotenterCNSrelativelyineffectiveoncardiovascularsystem,glands,eye(1)Myastheniagravis（重症肌无力）:symptomatictreatment,overdose:cholinergiccrisis（胆碱能危象）(2)Paralyticileusandbladder（手术后肠道及膀胱麻痹）:postoperativeabdominaldistensionandurinaryretention(3)Antidotefornondepolarizingskeletalmusclerelaxantspoisoning（解除非除极化型肌松药中毒）(4)Paroxysmalsuperventriculartachycardia（阵发性室上性心动过速，PSVT）ClinicalusesAdverseeffects（1）Cholinergiceffects(胆碱能影响):muscarinicandnicotiniceffects,treatedwithatropine(muscarinic)（过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动,M样、N样作用）（2）Contraindications：mechanicalileus（机械性肠梗阻）urinaryobstruction（尿路阻塞）bronchialasthma（支气管哮喘）poisoningofdepolarizingskeletalmusclerelaxants（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）毒扁豆碱（Physostigmine，依色林，Eserine）局部用于眼科用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久，刺激性强吸收作用机制与新斯的明相似与新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔铵）易透过BBB(中枢作用)易透过角膜有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器急慢性中毒二、难逆性抗AChE药概述毒理临床表现解救：1、除毒2、解毒中毒途径诊断中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜毒理：持续抑制ChE→Ach大量堆积分类：剧毒、强毒、低毒IrreversiblybindingtoestericsiteofAChEbycovalentattachment－phosphorylatedAChE中毒机制磷酰化胆碱酯酶，不易自动水解亲电子性酯解部丝氨酸羟基，亲核性氧原子与磷原子共价键结合，老化—单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。阴离子部有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解（nospontaneoushydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。磷酰化AChE容易“老化”，应及时用解磷定解救。有机磷酸酯类中毒机制急性毒性（结合药理学实验讲解）：轻症——M-R＋（眼、腺体、平滑肌、心、血管）中度——M-R＋、N-R＋（…骨骼肌）重度——M-R＋、N-R＋、CNS＋→－慢性中毒：主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。1．M样作用(1)眼睛(2)腺体(3)呼吸系统(4)胃肠道系统（5)泌尿系统（6)心血管系统(1)神经节兴奋(2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位(3)心血管血压上升，心律失常(4)骨骼肌NM受体激动肌束颤动、肌无力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹2.N样作用3．CNS症状早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管运动中枢抑制（致死原因）慢性中毒:多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为植物神经系统功能紊乱：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等。病史+临床表现+辅助检查1.清除体内毒物：脱离现场，减少吸收，促进排泄。2.合理使用解救药：早用、合用、反复用、阿托品化对因治疗：解磷定—骨骼肌明显，M症状缓解不明显（不全面）对症治疗：阿托品-M症状缓解（不全面）3.其他辅助处理ChE活力碘解磷定作用机理：缓解N样症状，骨骼肌作用明显①使磷酰化ChE脱磷酸，恢复ChE活性。②与游离的有机磷酸酯结合③与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。应用原则：早用（老化）氯磷定≈碘解磷定，但副作用较小，方便（肌注、静注）。ChE复活剂酶复活机制解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。12解毒机制解磷定有机磷AchE机理：M-R阻断作用：对抗M样症状，部分中枢抑制症状原则：足量（阿托品化）、反复使用第7章M胆碱受体阻断药MuscarinicReceptorAntagonists第一节阿托品和阿托品类生物碱第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品授课内容1.掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。2.熟悉东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用。阿托品合成代用品的分类。3.了解溴丙胺太林、贝那替秦(胃复康)、哌仑西平的作用特点。教学要求第1节阿托品和阿托品类生物碱AtropineandAtropine-likealkaloids第1节阿托品和阿托品类生物碱颠茄曼陀罗莨菪阿托品唐古特莨菪山莨宕碱洋金花 Daturametel东莨宕碱  胆碱受体阻断药（cholinoceptorblockingdrugs)据受体不同分类：M1、M2、M3、N1、N2胆碱受体阻断药据用途不同分类：平滑肌解痉药神经节阻断药骨骼肌松弛药中枢抗胆碱药阿托品类生物碱及其来源植物名称主要生物碱颠茄（Atropabelladonna）莨菪碱曼陀罗（Daturastramonium）莨菪碱洋金花（Daturasp）东莨菪碱莨菪（Hyoscyamusniger）莨菪碱唐古特莨菪（Scopoliatangutica）山莨菪碱Atropine阿托品阿托品对M受体高选，但亚型选择性低，作用广，副作用多。器官敏感性依次为：腺体—眼睛—心率—膀胱和胃肠道平滑肌—中枢Atropineishighlyselectiveformuscarinicreceptors.AtropinedoesnotdistinguishM1,M2andM3subgroupsofmuscarinicreceptors.Itspotencyatnicotinicreceptorsismuchlowerthanthatatmuscarinicreceptors.PharmacologicalEffects（药理作用）(1)InhibitionofExocrineGlandSecretionsalivary,sweatglands强tear,respiratorytractglands中relativelyineffective:GItract弱(2)Eyemydriasis扩瞳riseinintraocularpressure升高眼内压paralysisofaccommodation调节麻痹视远物清Atropine阿托品房水回路前房角虹膜括约肌睫状肌pilocarpineatropine(3)HeatHR↓:becauseofM1blockade;HR↑:ifvagaltone↑（迷走张力高时）A-Vconduction↑:ifvagaltone↑治疗量（0.4-0.6mg）的阿托品有时可减慢心率，可能与突出前膜M1受体阻断，增加Ach释放有关（突出前膜M1受体参与负反馈）较大剂量（1-2mg）解除迷走神经抑制，加快心率。(4)AntispamodicActiononSmoothMuscle：敏感sensitive:GI,urinarybladder(spasmodicstate)中敏感relativelyinsensitive:bileduct,urinarytract,bronchialtract不敏感insensitive:uterusAtropine阿托品(5)BloodVesselsandBloodPressureTherapeuticdoses:noremarkableeffectLargerdoses:vasodilatationintheskin(indirect)andinsepticshock（感染性休克）（机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用）(6)CentralStimulation：LargerdosesAtropine阿托品ClinicalUses（应用）(1)SpasmsofSmoothMuscles（解除平滑肌痉挛）GI,biliaryorrenalcolic(绞痛),enuresis(遗尿).(2)InhibitingExocrineGlandSecretion（制止腺体分泌）Preanestheticmedication(麻醉前用药),over-secretion(3)Ophthalmology（眼科用药：验光配镜、检查眼底）Acuteiritisoriridocyclitis:mydriatics/mioticsMeasurementoftherefraction:children（14岁以下）解除胃肠痉挛—强，效好。膀胱刺激的尿频、尿急效好胆肾绞痛合用吗啡类镇痛药可达满意疗效Atropine阿托品(4)Bradyarrhythmia（缓慢性心律失常）sinusornodalbradycardia（窦性或交界性心动过缓）,A-Vblock（房室传导阻滞）(5)SepticShock（感染性休克）(6)AntidoteforOrganophosphatePoisoning（有机磷中毒的解救）大量、反复、阿托品化，联合用药。莨菪碱类药物主要用于感染中毒性休克，暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性肺炎、中毒性痢疾等。Atropine阿托品AdverseEffects（不良反应）（1）SideEffects：腺体、平滑肌、心脏影响等（2）CentralToxicity：Lethaldose:80~130mg(adults),10mg(child)butnotincludingthecaseoftreatingorganophosphatetoxication（有机磷酸酯类中毒除外）Detoxication（阿托品中毒解救）：洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复给药。对症处理：diazepam（安定）,etc.Contraindications(禁忌症)glaucoma,prostatauxe(前列腺肥大),feverAtropine阿托品0.5mg：轻度口干、乏汗1.0mg：口干、心率↑，瞳孔轻度扩大2.0mg：口干显著、心悸、瞳孔扩大、视物模糊5.0mg：上述+语言不清、烦躁不安、肠蠕动↓10.0mg：更重，谵妄、幻觉、惊厥、死亡。Atropine阿托品案例8-1患者，男，67岁。食用隔夜海鲜2h后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿托品3片、PPA2片后上述症状减轻，但出现口干、心慌、排尿不畅。问题：1、为何患者应用阿托品和PPA后症状缓解？2、药后口干、心慌、排尿不畅什么原因？3、使用阿托品应注意什么？其它阿托品类山莨菪碱：作用≈阿托品，稍弱解痉、扩管强，低毒。主用：感染性休克内脏平滑肌绞痛东莨菪碱：外周≈阿托品中枢：抑制作用较强主用：麻醉前给药晕动病震颤麻痹阿托品、山莨菪碱anisodamine、东莨菪碱scopolamine抑制腺体分泌11/20~1/10>1扩瞳、调节麻痹11/20~1/10>1解除平滑肌痉挛1<1<1解除小血管痉挛1<1<1中枢兴奋很少作用镇静催眠主要应用如前述感染性休克麻醉前给药内脏平滑肌痉挛抗晕动病抗震颤麻痹作用应用阿托品山莨菪碱东莨菪碱第2节颠茄生物碱的合成、半合成代用品BelladonnaAlkaloidsSynthesis,Semi-syntheticSubstitutes阿托品的合成代用品寻找新药的目的设计思路药物眼科起效快、作用短后马托品、托卡吡胺homatropinetropicamide解除平滑肌痉挛阻断M3-R丙胺太林、贝那替嗪抑制胃酸分泌阻断M1-R哌仑西平（消化性溃疡）治疗心动过缓阻断M2-RAF-DX-115呼吸道平喘药阻断M-R异丙托溴铵（慢阻肺）Tropicamide=托吡卡胺，托品酰胺