苯妥英钠的合成路线的改进

内蒙古中医药 剂的发展，具有实用价值。 王志平【12]等选用 D一101，D一101+，H107，D301， D17的5种大孔树脂中，经实验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，13301能够选择性富 集丹参提取液中丹参索和原儿茶醛，使经树脂处理的丹参水 提液出膏率较未经树脂处理的水提取液降低10倍，固体膏 中有效成分的量提高8倍。 3．4 高速逆流色谱：高速逆流色谱 (HsCCC)是一种基于 液一液多级逆流萃取建立的色谱体系，没有固相载体，避免 了待分离样品与固相载体表面产生化学反应而变化和不可逆 吸附；高速逆流色谱可以直接纯化粗制样品；尤其适于分离 极性较大的组分。顾铭[ 3]等用国产高速逆流色谱分离纯化 丹参，具有可行性。 参考文献 [1]陈向荣，陆京伯，石汗乎 、丹参的药理作用研究新进展 [J]． 中国医院药学杂志 ．2001，21(1)：44—45、 [2]杜冠华，张均田 ．丹参水溶性有效成分——丹酚酸研 究进展 [J]．基础医学和临床 、2000．20(5)：394—398． [3]赵淑娟，章国瑛，刘涤等 ．丹参水溶性酚酸类化舍物药理及生 物舍成途径研 究进展 [J]．中草 药，2004，35(3)：341— 344． [4]郝淑清，李静，等 ．丹参制荆 中酚酸类成分的含量测定 [J]． 中草药 ．1993；24(10)：527 [5]唐昌炯 ．丹参素提取 工艺的探 索 [J]．华西药学杂志， 1998，13(2)：117、 [6]张文婷，寿优芳，陈碧莲，等 ．丹参水溶性制剂中丹参素和原 儿茶醛含量的考察 [J]．中国现代应用药学杂志 ．2001；18 (4)：303—305、 [7]陈彦，贾晓斌，施亚芳，等 、不同提取方法测定丹参药材中丹 参素含量的比较研究 【J]．江苏中医药．2003，24 (6)：55— 56、 [8]刘重芳，张钰泉，戴居云，等 ．丹参不同提取工艺比较 [J]． 中成药 、1999，21(8)：385—388、 [9]张玲，于宗渊，徐新刚，等 ．丹参水醇法提取工艺的研究 [J] ． 中成药 ．1995；17(5)：1． 『1O]张荣泉，王德仁 ，张蓉，等 ．丹参水溶性成分提取工艺研究 [J]、中药材 ．2001，24 (11)：818—819． [11]周永剐，李翔，赵亮，等 ．大孔树脂吸附法提取丹酚酸B的应 用研究 ．药学实践杂志 ．2003，21(6)：339—341． [12]王志乎，刘玉强，范晋勇，等 ．大孔吸附树脂富集丹参中水溶 性成分的研究 ．中草药 ．2003，34(10)：908—909． [13]顾铭，欧阳藩，苏志国 ．高速逆流色谱法分 离纯化丹参并尝试 制定中药指纹图谱 ．生物工程学报 ．2003，19(6)：710—714、 苯妥英钠的合成路线的改进 邓晶晶 李婷婷 尤思路 摘 要：目的：对苯妥荚钠合成路线进行改进。方法：在第一步缩合反应中用无毒的VB1代替剧毒的氰化物，第二步氧化反 应中用FeCI3·6H20代替浓硝酸，最后进行环和反应。结论：上述改进具有操作简单、收率高、产品质量好、污染低、耗能 低等优点，具有很好的工业化前景。 关键词：苯妥英钠；VB1；FeC13·6H20 中图分类号：R971．6 文献标识码：A 文章编号：1006—0979(2008)05—0046—02 苯妥英钠 (Phenytoin~xxtium)又名大仑丁，是二苯乙 内酰脲类钠盐，是抗癫痫大发作的首选药物。常用于抗癫 痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压⋯1。因此， 具有开发和临床应用的重大意义。 苯妥英钠的合成过程一般是以苯甲醛为原料经安息香缩 合，氧化和环化三步反应制得。在传统制备中，第1步安息 香缩合反应中常用氰化物作为催化剂进行，但因为氰化物及 氰化酸的致毒性极强，致毒作用极快，空气中氰化氢含量达 3／100000，即可在数分钟内致人死亡，大大增加了危险性； 第2步二苯乙二酮的合成中用浓硝酸氧化，产生大量的UCh 气体，腐蚀严重。因此我们改用 Ⅶ 1(即硫胺)代替氰化物 进行第 1步反应，用 FeC13作为氧化剂进行第 2步反应，具 有安全、高效、绿色环保的优点，可作为苯妥英钠的实际合 成 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 1 材料与方法 *成都医学院药学实验技术中心 (610083) 2oo8年 4月 5日收稿 1．1 仪器与试剂：循环水式真空泵 (SF 一1)(III)、三用 紫外仪 (2卜 2)、电子天平、磁力搅拌器 (85—2)、维生素 B1(生 化 试 剂 )、乙 醇 (AR)、NaOH (AR)、苯 甲 醛 (AR)、丙酮 (AR)、FeC13·6H20 (AR)、冰醋酸 (AR)、尿 素 (AR)、NaOH(AR)、盐酸 (AR) 1．2 方法：合成路线【2J： 机理： 叶立德反应中心的形成： C 。 HO 2 6世 旦 + c一。 H N ONa N (a)与苯甲醛作用生成中间体 (b)，它可被分离得到： (b)经异构化脱去质子得到中间体烯胺 (C)，他与另一 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 2008年 5期 47 分子苯 甲醛反应就得到缩合产物 (d)， (d)进一步得到 (e)： R ， + C R H ， 3 H ‘ R1=+ C H (a) NH 2 HCI R H CH2 CH 2CH 2OH ～ ， 一 R： 量 乏 ——————】一 r—弋一 —一K， _ — - H " c ／bOH R2 (C) OH R, 且沽s：OH -C>一 一 ㈣ 一 (e} 从以上反应机理可见，(C)起着酰基负离予的作用。 1．2．1 安息香缩合反应：在 100ml三颈瓶中，加入 VB1 (硫胺)0．876g，蒸馏水2ml，搅拌溶解后，加入95％乙醇 7．5ml，安装好回流冷凝装置，在冰水浴中冷至8cC以下， 加入3mol／LNaOH溶液 2 ml，此时反应液迅速变黄。反应 5min后，一次加入新蒸苯 甲醛 5 Hl1，搅拌 lmin后，用 PH 试纸检测溶液PH值。若 PH=8～9，为正常；如PH下降， 可加入适量 NaOH溶液调至 PH=8～9。 三颈瓶移至油浴中，插入内控温度计，加热并控制内温 于 6O～75OC，回流反应 90rain后停止反应 ，冷却至室温， 置于冰浴中结晶，抽滤 ，用 2 ml冰水洗涤粗品。若产品较 黄，用少量冰丙酮洗涤。干燥，称量产品安息香4．139g。 1．2．2 1，2一二苯乙二酮的制备：于 100ml三颈瓶中，插 入内控温度计 ，并依次加入 FeCI3·6H20 9．534 g，冰醋酸 llml，水6ml，安装冷凝回流装置，加热至沸腾后加入安息 香 2．257g，继续加热回流 50min后，停止反应，置于冰浴 中，冷却结晶，得黄色晶体。抽滤，后用少量 95％乙醇重 结晶，趁热过滤，冷却析出黄色针状结晶。干燥，称量产品 1，2一二苯乙二酮 2．086g。 1．2．3 苯妥英钠的制备 (环和反应)：于100ml三颈瓶中， 加入 1，2～二苯乙二酮粗品 2．031g，尿素 1．16g，15％ NaOH溶 液 6．5ml，95％乙醇 10．2ml(粗 品：尿素：15％ NaOH：95％乙醇=lg：0．57g：3．199ml：5m1)，安装好冷 凝回流装置，油浴加热回流 2．5小时，冷至室温，倒入 3O．5 Hl1蒸馏水 (粗品：蒸馏水=lg：15m1)，搅拌后放置于 冰箱中15分钟，抽滤除去黄色副产物沉淀。滤液用冷水洗 涤 ，再用 15％盐酸溶液酸化至 PH=4～5。放置后 ，抽滤， 用适量冷水洗涤，干燥得苯妥英粗品，称量得5．641g。 于苯妥英粗品中加入28ml蒸馏水 (苯妥英粗品：蒸馏 水=lg：5m1)，在磁力搅拌器上加热至内温30oc~40oc，滴 加入适量得 15％ NaOH溶液至全溶。在内温 50oc~60oc时 加入活性炭0。19g，脱色 15分钟，用漏斗过滤，至滤液降 至室温，放入冰箱结晶，后抽滤，用少量冷水洗涤，尽量抽 干，称量得产品苯妥英钠2．212g。 2 讨论 2．1 安息香缩合反应中 PH的影响：安息香缩合反应中， PH值是实验成败的关键点。反应中，如PH值下降，可酌 情增加NaOH用量，且严格控制加热温度，防止副反应的发 生。 2．2 氧化剂的影响：在第 2步反应中，可作为氧化剂的试 剂很多，如在水溶液中可用 m 4o3、KMnO4／H+、CuSO4／ Py、BI，o3／H+等；有 机溶 剂 可 用 DMSO／(COCt)2／ CI Cl2、Pr4N-t-RuO4一等 [3]。但这些试剂不是价格昂贵 就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足， 尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性 气体的不足。 2．3 结果：三步反应的产率依次为：第一步79．1％，第二 步93．3％，第三步83．5％，具体数据如下： 3 结论 本条路线通过 VB1代替氰化物作为催化剂进行安息香 缩合，用FeC13·6H20代替浓HNO3作为氧化剂进行氧化反 应，及最后环和反应，安全快速地制备了抗癫痫药物—苯妥 英钠，从而，为苯妥英钠的制备提供了一个安全高速高效途 径，也为癫痫疾病的临床治疗提供了安全可靠保障，具有大 批量生产，工业推广的应用前景。 参考文献 [1]田文君，袁进等 ．苯妥英钠临床应用概述 ．海峡药学，2007， 11(7)：74—76． [2]有机化学 ．第 5版 ．倪沛洲主编 ．北京：人民卫生出版社， 2oo3． [3]李丽娟，张静等 ．苯妥英钠合成工艺的改进 ．西北化工，2004， 27(6)：40—41． 维普资讯 http://www.cqvip.com