临床病理学限选课总结

从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子病理学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子病理学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子病理学肿瘤的基因类型 分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。 1997年药物利妥昔单抗(美罗华)和曲妥珠单抗(赫赛汀)被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始分子靶向治疗的靶点 细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成分子靶向治疗靶向治疗的特点：⑴与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”。⑵同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。⑶与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上可能起到增效作用。 目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善恶性肿瘤患者的整体生存期和生活质量“分子靶向治疗，分子诊断，基因学及蛋白学不再是未来的设想，而是日常作决定必不可少的组成部分。” 美国临床肿瘤协会主席 ASCO2005 个体化治疗每个患者的肿瘤组织通过蛋白质组学 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 基于患者的肿瘤的分子生物学特征制定特定的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 结局:恰当的治疗方案给予合适的患者治疗成功率增高患者避免遭受不必要的药物毒性靶向治疗新模式中病理医师的角色 要作出疾病的诊断 提供肿瘤的预后指标 靶向药物相应的分子靶点 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 ，为临床医师实施靶向药物治疗提供依据。突显出在靶向治疗中病理医师与临床医师合作的重要性，为我国病理学注入了新的活力，开辟了一个广阔的发展领域。分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath 美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯  2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。  ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximab GlivecIressaArastinErbitux 格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯 分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：小分子 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva抗EGFR的单抗：Erbitux抗HER-2的单抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin抗CD20的单抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541mTOR激酶抑制剂：CCI-779泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib其他表皮生长因子受体（EGFR） 表皮生长因子受体家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。 EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。 EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。EGFR信号通路EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭**-Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isatransmembranereceptorwithanintracellulartyrosinekinasedomain,whichisactivatedbygrowthfactors.Themainactivatingligandsareepidermalgrowthfactor(EGF)andtransforminggrowthfactor-alpha(TGF-alpha).[1]-EGFRisaproto-oncogeneanditsactivationplaysakeyroleinthedevelopmentofmanycancers.[2]Activationoccursbecauseofgeneamplification,genemutationand/orautocrinestimulationduetotheoverproductionoftheEGFRligands(e.g.EGFandTGF-alpha).ActivationleadstothepairingofreceptorswitheitheranotherEGFR(homodimers)oranothermemberoftheEGFRfamily(heterodimers).[1]-Receptordimerizationinitiatesanintracellularsignalingcascade,geneactivationandthestimulationofcellcycleprogression.[1]1.BaselgaJ.EurJCancer2001;37Suppl4:S16–S22.2.YardenY,SliwkowskiMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.EGFR在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型*-ExpressionofEGFRhasbeenobservedinavarietyofhumantumors,bothinvitroandinvivo.[1-15]TheincreasedlevelofexpressionfoundinmanytumortypesanditsconsequencesontumorgrowthprovidetherationalefortargetingtheEGFRincancertherapy.-ThelevelofEGFRexpressionvarieswidelywithtumortype.Incertaintumortypes,EGFRexpressionisverycommon.-VariationinEGFRexpressionobservedwithinstudiesofagiventumortypecouldbedueinparttoalackofconsistencyindetectionmethods,inherentbiologicaldifferencesbetweentumors,and/orstageofdisease.-HighlevelsofEGFRactivitycanoccurasaresultofelevatedproductionofreceptorligands(EGF,TGF-alpha).-EGFRexpressionhasbeencorrelatedwithincreasedresistancetocertainchemotherapeuticagentsandradiotherapy.-SubstantialevidenceexistsforincreasedEGFRexpressioninmultipletumortypes.1.SalomonDS,BrandtR,CiardielloF,NormannoN.CritRevOncolHematol1995;19:183-232.2.MessaC,RussoF,CarusoMG,DiLeoA.ActaOncol1988;37:285-289.3.GrandisJR,MelhemMF,BarnesEL,TweardyDJ.Cancer1996;78:1284-1292.4.UegakiK,NioY,InoueY,etal.AnticancerRes1997;17:3841-3847.5.FujinoS,EnokiboriT,TezukaN,etal.EurJCancer1996;32A:2070-2074.6.FontaniniG,DeLaurentiisM,VignatiS,etal.ClinCancerRes1998;4:241-249.7.YoshidaK,HosoyaY,SumiS,etal.Oncology1997;54:220-225.8.KlijnJG,BernsPM,SchmitzPI,FoekensJA.EndocrRev1992;13:3-17.9.BucciB,D'AgnanoI,BottiC,etal.AnticancerRes1997;17:769-774.10.WalkerRA,DearingSJ.BreastCancerResTreat1999;53:167-176.11.BartlettJM,LangdonSP,SimpsonBJ,etal.BrJCancer1996;73:301-306.12.Fischer-ColbrieJ,WittA,HeinzlH,etal.AnticancerRes1997;17:613-619.13.WatanabeK,TachibanaO,SataK,etal.BrainPathol1996;6:217-223.14.RieskeP,KordekR,BartkowiakJ,etal.PolJPathol1998;49:145-149.15.ChowNH,LiuHS,LeeEI,etal.AnticancerRes1997;17:1293-1296.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)、特罗凯(Erlotinib,Tarceva，埃罗替尼)　作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK(表皮生长因子受体酪氨酸激酶)催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。 临床疗效：Iressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率12-18%维持有效时间3.2个月中位生存时间6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期6.7个月 副作用：Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病化学名：吉非替尼－Gefitinib商品名：易瑞沙－Iressa研究名：ZD1839　 吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物 2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或多西他赛方案化疗失败的晚期NSCLC小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂化学名：埃罗替尼－erlotinib商品名：特罗凯(Tarceva) 埃罗替尼也是一种有效的、可逆的、选择性EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。 2002年9月，美国FDA批准其作为 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux) 作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。 临床疗效：适用转移性大肠癌。与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。 副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)的作用机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。**-EGFR-targetingantibodiesaredesignedtobindexternallytotheEGFcellsurfacereceptor,toblockbindingofligand(EGF,TGF-alpha)andsubsequentsignaltransductionmediatedviathereceptor-associatedtyrosinekinase,andpreventphosphorylationoftheEGFRandotherdownstreamproteinsinthesignaltransductioncascade.[1,6,7]-MonoclonalantibodiesaredesignedtobehighlyspecificfortheEGFR,tobindandinhibitthefunctionofthisreceptor.[1]-Thereceptor-antibodycomplexistheninternalizedanddegraded,resultinginreceptorcellsurfacedownregulation.[2]-Matrixmetalloproteinases,whichfunctionintumorcellinvasionandmetastasis,mayalsobedownregulated.Preclinicalstudieshaveshownthatmonoclonalantibodiesmayexhibitinhibitionofgrowthfactorproductionandangiogenesis.[3,4,5]-TreatmentwithsuchantibodieshasbeenshowntoinhibitthegrowthofsomeEGFR-expressingtumorcellsandhumantumorxenografts.Invitrostudieshaveshownthisoccursbypromotingapoptosisandcellcycleinterruption.[8]1.HerbstRS,ShinDM.Cancer2002;94:1593-1611.2.EnnisBW,LippmanME,DicksonRB.CancerInvest1991;9:553-562.3.MatsumotoT,PerrotteP,Bar-EliM,etal.ProcAmAssocCancerRes1998;39:83.Abstract565.4.ViloriaPetitAM,RakJ,HungMC,etal.AmJPathol1997;151:1523-1530.5.PerrotteP,MatsumotoT,InoueK,etal.ClinCancerRes1999;5:257-264.6.GillGN,KawamotoT,CochetC,etal.JBiolChem1984;259:7755-7760.7.ModjtahediH,AffleckK,StubberfieldC,etal.IntJOncol1998;13:335-342.8.KarnesWEJr,WellerSG,AdjeiPN,etal.Gastroenterology1998;114:930-939. HER2，又名HER2/neu，c-erbB-2，表皮生长因子受体（EGFR）家族成员； 原癌基因，位于17q21，编码相对分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达； 通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。HER2基因HER2癌基因的致瘤机制：抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生研究表明：30％以上的人类肿瘤中存在HER2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等;20％－30％的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。Her2诱发肿瘤的机制Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2阳性 8-10个月HER2阴性 17-22个月SlamonDJetal.Science1987;235:177–822005年St.Gallen国际治疗指南乳腺癌危险度分级 低度 中度 高度 淋巴结 － －1+(1～3)2 +(1～3)1+(﹥3)2 pT（cm） ≤2 伴﹥21 病理分级 1 或2～31 瘤周脉管 － 或+1 HER2 － 或+1－2 +1 年龄 ≥35 或＜3512005StGallen指南 乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为高风险因子加以考虑Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil预后评估 预后差疗效预测 从赫赛汀®的治疗中最大获益 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMFBcr-Abl酪氨酸激酶抑制 伊马替尼（Imatinib,格列卫Glivec,STI-571） 作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。 临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83例干扰素耐药/不耐药的CML慢性期患者观察 >140mg，d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解 副作用：皮疹、腹泻。格列卫——GIST治疗革命 86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关 格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物—抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率>70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR>40%ASCO2005基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。VEGF抑制剂 药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个： 一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导-----血管内皮生长因子受体抑制剂:贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。内皮抑制素(Endostatin) Endostatin（内皮抑制素）是迄今为止发现的最为强大的内源性抑血管生成物。 恩度TM即是重组的人血管内皮抑制素，其结构与人体内产生的人内皮抑素结构及其相似，活性也很高。能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤生长。而且几乎不产生耐药性。对晚期实体瘤有一定的疗效。蛋白酶体抑制剂抑制泛素－蛋白酶体通路 细胞内80％蛋白降解及活化依靠泛素－蛋白酶体通路 2000年基础医学研究奖 2004年诺贝尔奖化学奖阿龙·西查诺瓦阿弗拉姆·赫尔什科伊尔温·罗斯Myungetal.MedResRev2001;21:245–73DeMartinoetal.JBiolChem1999;274:22123–6硼替佐米（Bortezomib万珂Velcade） 第一个蛋白酶体抑制剂 可逆性抑制蛋白酶体的催化中心活性 阻断淋巴瘤生物学机制相关的通路 纠正信号传导系统的紊乱 抑制增殖及诱导细胞凋亡 影响瘤细胞生长微环境**-Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isatransmembranereceptorwithanintracellulartyrosinekinasedomain,whichisactivatedbygrowthfactors.Themainactivatingligandsareepidermalgrowthfactor(EGF)andtransforminggrowthfactor-alpha(TGF-alpha).[1]-EGFRisaproto-oncogeneanditsactivationplaysakeyroleinthedevelopmentofmanycancers.[2]Activationoccursbecauseofgeneamplification,genemutationand/orautocrinestimulationduetotheoverproductionoftheEGFRligands(e.g.EGFandTGF-alpha).ActivationleadstothepairingofreceptorswitheitheranotherEGFR(homodimers)oranothermemberoftheEGFRfamily(heterodimers).[1]-Receptordimerizationinitiatesanintracellularsignalingcascade,geneactivationandthestimulationofcellcycleprogression.[1]1.BaselgaJ.EurJCancer2001;37Suppl4:S16–S22.2.YardenY,SliwkowskiMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.*-ExpressionofEGFRhasbeenobservedinavarietyofhumantumors,bothinvitroandinvivo.[1-15]TheincreasedlevelofexpressionfoundinmanytumortypesanditsconsequencesontumorgrowthprovidetherationalefortargetingtheEGFRincancertherapy.-ThelevelofEGFRexpressionvarieswidelywithtumortype.Incertaintumortypes,EGFRexpressionisverycommon.-VariationinEGFRexpressionobservedwithinstudiesofagiventumortypecouldbedueinparttoalackofconsistencyindetectionmethods,inherentbiologicaldifferencesbetweentumors,and/orstageofdisease.-HighlevelsofEGFRactivitycanoccurasaresultofelevatedproductionofreceptorligands(EGF,TGF-alpha).-EGFRexpressionhasbeencorrelatedwithincreasedresistancetocertainchemotherapeuticagentsandradiotherapy.-SubstantialevidenceexistsforincreasedEGFRexpressioninmultipletumortypes.1.SalomonDS,BrandtR,CiardielloF,NormannoN.CritRevOncolHematol1995;19:183-232.2.MessaC,RussoF,CarusoMG,DiLeoA.ActaOncol1988;37:285-289.3.GrandisJR,MelhemMF,BarnesEL,TweardyDJ.Cancer1996;78:1284-1292.4.UegakiK,NioY,InoueY,etal.AnticancerRes1997;17:3841-3847.5.FujinoS,EnokiboriT,TezukaN,etal.EurJCancer1996;32A:2070-2074.6.FontaniniG,DeLaurentiisM,VignatiS,etal.ClinCancerRes1998;4:241-249.7.YoshidaK,HosoyaY,SumiS,etal.Oncology1997;54:220-225.8.KlijnJG,BernsPM,SchmitzPI,FoekensJA.EndocrRev1992;13:3-17.9.BucciB,D'AgnanoI,BottiC,etal.AnticancerRes1997;17:769-774.10.WalkerRA,DearingSJ.BreastCancerResTreat1999;53:167-176.11.BartlettJM,LangdonSP,SimpsonBJ,etal.BrJCancer1996;73:301-306.12.Fischer-ColbrieJ,WittA,HeinzlH,etal.AnticancerRes1997;17:613-619.13.WatanabeK,TachibanaO,SataK,etal.BrainPathol1996;6:217-223.14.RieskeP,KordekR,BartkowiakJ,etal.PolJPathol1998;49:145-149.15.ChowNH,LiuHS,LeeEI,etal.AnticancerRes1997;17:1293-1296.**-EGFR-targetingantibodiesaredesignedtobindexternallytotheEGFcellsurfacereceptor,toblockbindingofligand(EGF,TGF-alpha)andsubsequentsignaltransductionmediatedviathereceptor-associatedtyrosinekinase,andpreventphosphorylationoftheEGFRandotherdownstreamproteinsinthesignaltransductioncascade.[1,6,7]-MonoclonalantibodiesaredesignedtobehighlyspecificfortheEGFR,tobindandinhibitthefunctionofthisreceptor.[1]-Thereceptor-antibodycomplexistheninternalizedanddegraded,resultinginreceptorcellsurfacedownregulation.[2]-Matrixmetalloproteinases,whichfunctionintumorcellinvasionandmetastasis,mayalsobedownregulated.Preclinicalstudieshaveshownthatmonoclonalantibodiesmayexhibitinhibitionofgrowthfactorproductionandangiogenesis.[3,4,5]-TreatmentwithsuchantibodieshasbeenshowntoinhibitthegrowthofsomeEGFR-expressingtumorcellsandhumantumorxenografts.Invitrostudieshaveshownthisoccursbypromotingapoptosisandcellcycleinterruption.[8]1.HerbstRS,ShinDM.Cancer2002;94:1593-1611.2.EnnisBW,LippmanME,DicksonRB.CancerInvest1991;9:553-562.3.MatsumotoT,PerrotteP,Bar-EliM,etal.ProcAmAssocCancerRes1998;39:83.Abstract565.4.ViloriaPetitAM,RakJ,HungMC,etal.AmJPathol1997;151:1523-1530.5.PerrotteP,MatsumotoT,InoueK,etal.ClinCancerRes1999;5:257-264.6.GillGN,KawamotoT,CochetC,etal.JBiolChem1984;259:7755-7760.7.ModjtahediH,AffleckK,StubberfieldC,etal.IntJOncol1998;13:335-342.8.KarnesWEJr,WellerSG,AdjeiPN,etal.Gastroenterology1998;114:930-939.