青蒿素背后的故事

可歌的研究 可泣的人生 作为世界上人口最多的国家，我国对药品有很大的需求。与此形成鲜明对照的是，我国极少研发出可以占领市场份额的原创性化学药物，到今天仍以仿制药为主，有些重要疾病还依赖进口药品。 我国经济发展迅速，各行各业希望有更多自主知识产权，以利我国全面健康长期发展。在新药研发方面，国家近年投入大量经费，既为人民需求、也为经济发展。因此，了解我国近代药物研发历史不无裨益。 在抗疟药物研究过程中，中美有过不同形式和程度的竞争。二战期间盟国为打破日本对金鸡纳的控制，积极寻找抗疟新药，条件好的美国至少有两大药厂和加州理工学院参与，结果在重庆的中国科学家领先抗疟药研究、并促进了美国的抗疟药研发。越战期间，中越美皆因疟疾严重损失战斗力，中美两国科学家竞争研发新药，结果我国成功获得了青蒿素，青蒿素及其衍生物成为今天全球标准的一线抗疟药。1940年代和1970年代中国在特定的领域两度领先美国。 重温历史不仅给我们信心，也希望有助于努力改观现状。 青蒿素的传承 因我国的研究而推向全球使用、或影响全球市场的单体化学分子，迄今屈指可数。人们熟知的青蒿素、砒霜、维甲酸，其中无疑青蒿素为最佳，因为从植物的抗疟作用，到分离青蒿素，确定和发现其新颖的化学结构，全部是中国的工作。在多年被国内忽视后，青蒿素近年获国际奖项，自然受国人关注。 青蒿素是1967年开始的“523” 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 之主要成果，“523”计划寻找抗疟的途径之一是从中药发掘新型化学药物，研究的主力为1949年以后毕业的大学生。 “523”计划并非中国第一次从中药中发掘新药，青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。1960和1970年代研究青蒿素的思路、途径和方法，相同于中国科学家1940年代的思路、途径和方法。1940年我国一批医生、药理学家、化学家等研究抗疟中药，其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍（1906-1967，Ch’ang-Shaw Jang）。当时在重庆歌乐山的中央卫生实验院（National Institute of Health）的张昌绍与同事及合作者用现代科学方法研究中药常山，找到治疗疟疾的单体化学分子常山碱。 青蒿素背后的故事（1）——专利之“痛” 曾庆平 广州中医药大学，教授 研究领域：生命科学 中医临床基础硕士生导师，主要研究方向是中药生物工程和分子中药学 青蒿素，一个这么好的东西，为什么没有申请专利？这几乎是每个关心青蒿素的人都会问的一个问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。现在看来，造成青蒿素专利之“痛”的人，一不是“外国特务”，二不是“中国汉奸”，而是组织决策“失误”和研究人员“泄密”。 在那个年代，只有“为国争光”的集体主义，没有“为己牟利”的个人主义。在1970年代中期的中国，经过“523”大会战，青蒿素的抗疟功效及化学本质都已经基本上研究清楚了，但为了技术保密，并没打算发表 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 。即使发表论文，也是组织说了算，并且要以集体的名义发表。 1972年，在印度新德里召开的第八届国际天然产物化学研讨会上，南斯拉夫植物化学家宣读了一份研究报告，称他们从青蒿中分离出一种新型倍半萜内酯，分子式为C15H22O5，分子量是282！这恰恰与我方分析青蒿素得出的结果相同！ 值得庆幸的是，他们虽然搞对了分子式和分子量，但却排错了化学结构，误以为是双氢青蒿素的臭氧化物（Jeremic D, Jokic A, Stefanovic M. New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8thInt. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222）。 当然，这个消息我方当时并不清楚，情报也不太准确，原因可能是并未派人参加这次会议，具体情况直到2008年才由第三方人士透露（Posted by Gong Wai Lihm 江威廉 on http://panyutiger.blogspot.com/ at the time of May 3, 2008）。据说，到了1976年我方才听说南斯拉夫科学家正在分离蒿属植物的类似物质，就以为与我方正在研究的青蒿素相同。 为了抢在外国人前面发表论文，为国争光，表明青蒿素是中国人的发明，由当时隶属卫生部的北京中医研究院中药研究所请示，经卫生部批准，在1977年《科学通报》第22卷第3期以“青蒿素结构研究协作组”的名义，首次发表了青蒿素化学结构及相对构型的论文，题目是“一种新型的倍半萜内酯——青蒿素”。随着这篇“重磅”论文的公开发表，青蒿素的结构完全公诸于世，从此我们就失去了青蒿素这个特殊化合物的知识产权。 这是组织决策的“失误”，也是一次重大“失误”！这个决策的背景是我国当年没有专利及知识产权保护法规，但高层可能既没有想过青蒿素可以申请国外专利，也没有考虑派人去南斯拉夫实地考察后再做决策。据1986年访问中国的曾研究青蒿化学成分的南斯拉夫科学家说：“即使我们给出正确的化学结构，我们也不会将它开发为抗疟药”，因为在南斯拉夫没有用黄花蒿治疗疟疾的经验。显然，当时只是捕风捉影，虚惊一场！ 好在我方的保密意识较强，在发表的第一篇论文中并没有提及青蒿素的抗疟功效，而且在随后以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义在《中国科学》1979年第11期发表的“青蒿素的晶体结构及其绝对构型”的论文，似乎也很好地履行了这个保密原则。可是，从此以后，我们的科研人员不断在国内外发表文章，将青蒿素的抗疟功效向全世界展露无遗，使青蒿素的化学结构与抗疟作用有机地串联起来。 比如，以刘静明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中医研究院中药研究所）和吴照华、吴毓林、周维善（中国科学院上海有机化学所）联名发表在《化学学报》1979年第37卷第2期上的“青蒿素（Artemisinin）的结构和反应”的论文就明确写道：“这个新型的倍半萜内酯我们称其为青蒿素，它经药理证明是抗疟的有效成分”。 1979年在英文版《中华医学杂志》（Chinese Medicine Journal）以“青蒿素研究协作组”（Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group）名义发表的“青蒿素的抗疟作用研究”（Antimalarial studies on qinghaosu）论文，更是公开了实验研究和临床研究的化学及药理学数据。 这些论文的发表应该算是研究人员的“泄密”，而且是关键“泄密”。如果说青蒿素的结构已经公开，无法再申请专利保护，那么青蒿素的抗疟功效（包括用法、用量、 配方 学校职工宿舍分配方案某公司股权分配方案中药治疗痤疮学校教师宿舍分配方案医生绩效二次分配方案 等）完全可以申请专利保护，足以挽回第一次组织决策“失误”带来的损失。然而，“泄密”从此一发不可收拾，相关科研人员不断在国内和国外公布青蒿素抗疟试验的临床资料，把我们的“国宝”就这样“无私”地奉献给了洋人！ 这件事在当初看来似乎令人惋惜，但从长远来说并非丧权辱国。我之所以通篇把“痛”、“失误”、“泄密”打上引号，是因为我并不认为青蒿素失去专利是件坏事，甚至认为是件好事，因为赚穷人的钱是可耻的，只有没有专利的抗疟药品，才能低价或免费为贫困地区的疟疾患者治病，这是一种可敬的人道主义与慈善事业，正是“塞翁失马焉知非福”！ 同时，我也认为，中国人为全世界做出了如此巨大的贡献，挽救了无数疟疾病人的生命，一个区区拉斯克奖何足挂齿？哪怕是给青蒿素同时颁发一个诺贝尔生理学或医学奖与一个诺贝尔化学奖也不为过，因为那是名副其实、实至名归！ 青蒿素背后的故事（2）——合作之“痛” 曾庆平 广州中医药大学，教授 研究领域：生命科学 中医临床基础硕士生导师，主要研究方向是中药生物工程和分子中药学 自1977年我国公布了青蒿素的分子结构以后，我国研究人员完成的青蒿素抗疟临床试验结果陆续在国内外学术期刊发表，引起世界卫生组织（WHO）的高度关注。1980年12月5日，时任WHO总干事的马勒致函我国卫生部称，鉴于氯喹抗性疟的蔓延己达到不可遏制的地步，WHO迫切希望尽快在中国召开一次青蒿素及其衍生物的学术研讨会。 与其说这是一次“求助”，不如说这是一次“摸底”。文革期间，中国基本处于与世隔绝的状态，中国不了解外国的形势，外国也不知道中国的情况。因此，扩大交流应该是你情我愿、互利双赢的好事。既然WHO主动“伸出橄榄枝”，中国政府很快就“笑纳”了。 第一次国际合作：力不从心 由WHO的疟疾化疗学术工作组（SWG-CHEMAL）主持的青蒿素及其衍生物学术研讨会，于1981年10月6-10日在北京隆重召开。会议共有7份研究报告，全部由我方代表宣读，外方代表只有当听众的份，不断提问和参与讨论，随后还分成化学、药理毒理和临床3个小组进行实质交流，他们把该问的问题都问遍了。会议最后通过了一个《发展规划》，并建议中国尽快成立相应的管理协调机构，以便与WHO秘书处联系落实规划的实施。 1982年3月20日，国家卫生部、国家医药管理总局联合成立“中国青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会”（简称青蒿素指导委员会）。就在此前的1982年2月1-14日，SWG-CHEMAL委派秘书曲立格、科学顾问海佛尔和李振钧访华，先后参观了北京、上海、桂林、广州的有关科研单位和药厂，并就我国与WHO开发研究项目的技术要求和资助问题初步达成合作协议。 为了给国外机构提供青蒿素类药物用于临床试验和国际注册，中方计划在两年内按照国际标准完成青蒿素（口服）、蒿甲醚、青蒿琥酯（针剂）制剂的质控标准、临床前药理毒性实验资料和临床I、II 、III期等6项课题的研究工作，WHO则向中方提供人员培训、仪器设备和必要的纯种实验动物等。1982年3月，SWG-CHEMAL在日内瓦召开会议，对1982年2月在中国签订的研究合作计划进行精简，只把青蒿琥酯治疗脑型疟列为优先开发项目，同时提出对该制剂生产工艺的关切，拟向中方提出派遣美国食品药物管理局（FDA）技术人员访华，进一步了解药厂生产与管理方面的情况。 根据WHO的提议并经我国政府批准，FDA检查员泰斯拉夫在SWG-CHEMAL秘书曲立格陪同下，于1982年9月21-28日先后到昆明制药厂和桂林第一、二制药厂进行GMP检查。对桂林制药二厂生产青蒿琥酯针剂无菌车间GMP检查的评语是：“在生产上缺乏严格的 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 ；在技术要求上，特别是制剂车间的无菌消毒和测试方法还缺乏科学依据；在厂房设计与设备维护方面尚不够合理”。结论是：桂林第二制药厂生产青蒿琥酯静脉注射针剂车间不符合GMP要求，其生产的制剂不能用于中国以外地区的临床试验。 对昆明制药厂的GMP检查，FDA人员虽未写出详细检查报告，但表示存在的问题与桂林制药二厂类似。为了在我国物色到一个符合GMP要求的药厂生产青蒿琥酯针剂，中方又推荐国内生产条件最好的上海信谊制药厂供其检查，结果FDA人员得出的结论还是：生产条件不符合要求。由于制剂车间未能通过GMP检查，我国与WHO的合作亮了“红灯”！1982年9月30日，曲立格提出两条可选方案：一是由中国新建一个符合GMP标准的青蒿琥酯针剂生产车间，但这样国际注册可能要推迟3-5年；二是利用国外设备加工一批符合GMP标准的制剂，尽快完成国际药物注册所需要的临床前药理毒性研究。 第二次国际合作：有始无终 青蒿素指导委员会认真研究了曲立格的建议，权衡利弊后认为争取时间尽快完成青蒿素类药物的国际注册为上策，便于1982年11月11日致函曲利格，表示同意在国外加工一批青蒿琥酯制剂，同时希望WHO提出推荐合作研究单位。1983年1月4日，青蒿素指导委员会收到曲立格的回信，他推荐美国华尔特里德陆军研究院与我国开展合作。2月14日，曲立格专程赴美国与华尔特里德研究院进行磋商。美方决定于5月30日派国防部国际卫生事务局布朗和华尔特里德研究院海佛尔访问我国，讨论有关青蒿琥酯合作研究事宜。 鉴于事前对美方谈判方案一无所知，加上时间仓促，青蒿素指导委员会担心谈判难以取得实质结果，便于5月24日函告WHO，建议美方推迟访问，并要求对方提前把合作方案寄给我方。12月22日，曲立格寄来《青蒿琥酯的研究合作协议书》正式文本，并称该《协议书》己获得WHO及美国国防部（DOD）同意，希望我方尽快安排三方会晤。接到《协议书》的第二天，即1983年12月23日，青蒿素指导委员会就召集会议对《协议书》进行讨论，但我方认为协议不是建立在“平等互利”和“友好合作”的基础上，而是企图以“条条框框”捆住我方手脚，引起与会人员极大不满，对《协议书》提出很多实质性的修改意见。 1984年2月17日，WHO热带病处处长卢卡斯来信，告知我方将于1984年3月13日来华讨论《青蒿酯的研究合作协议书》事宜。1984年5月3日，卫生部和国家医药管理局联合向上级提交了关于批准《合作研究青蒿酯协议书》的请示。1984年10月双方批准了该合作研究协议书。但是，出人意料的是，国外研究青蒿素的势头迅猛！瑞士罗氏制药完成了青蒿素的人工合成，美国华尔特里德研究院已从本土采集的青蒿中分离出青蒿素，并测定了理化常数。曾出席WHO中国研讨会的印度、英国等国专家，回国后就立即开始进行青蒿的引种栽培研究。 WHO热带病处卢卡斯处长当时警告说：“你们研究的东西有被别人抢走的危险”。他这样讲的目的是劝告我方不要在《协议书》问题上与美国讨价还价，实际上也是挑明了：你们手中已经没有什么筹码了！在这种情况下，我方不得不请WHO对某些国家和机构施加影响，转告他们尊重中国的发明权和处理好双边关系，以便今后继续合作。但是，这种“劝说”是徒劳的，因为我们已经将青蒿素及其衍生物的发明全部公开了。 第三次国际合作：不了了之 1985年上半年，SWG-CHEMAL成员与美国国立卫生研究院（NIH）药物化学部主任布鲁西一行访问上海药物研究所。我方介绍了新开发的蒿甲醚的基本情况，对此他们非常感兴趣。恰在此时，被派往美国国立卫生研究院（NIH）接受培训的一名中方人员给CHEMAL写信说，青蒿琥酯可能不是最好的青蒿素衍生物（X.-D.Luo and A.Brossi.Unpublished Report to the CHAMAL Steering Commettee,1984）。于是，CHEMAL决定寻找青蒿琥酯的替代品，而蒿甲醚的出现正中其下怀！ 不过，他们经过分析后认为，青蒿素的β-乙醚衍生物（蒿乙醚）的贮存稳定性好，易溶于油相，最适合做成注射剂。因此，他们决定用蒿乙醚代替蒿甲醚，并给出以下理由：虽然蒿甲醚与蒿乙醚的疗效相同，而且溶解性都比青蒿素好，但乙醚无毒，而甲醚可代谢成甲醛和甲酸而产生毒性。此外，β-蒿乙醚是一种良好的结晶体，而α-蒿乙醚是一种油状物。为了研制蒿乙醚，他们从中国弄到一公斤青蒿素，其他少量来自美国密西西比州种植的青蒿。 1986年4月6-7日，在日内瓦召开的会议上，SWG-CHEMAL制定了开发蒿乙醚的计划，仍将考虑继续与中国合作。1987年2月26日，WHO的热带病研究训练署（TDR）秘书Wernsdorfer和西太区RO/TDR官员Shriai访华，向我国提出共同合作开发蒿乙醚的意向。鉴于该药与我国批准生产的蒿甲醚属于同类化合物，为了避免在国际上与我国的蒿甲醚竞争，我方经研究同意与其合作。1987年10月16日，WHO/TDR的Godal处长等一行3人来华访问，就合作开发生产蒿乙醚事项与国家医药管理局达成协议。但后来不知道是什么原因，WHO／TDR对该协议未予批准执行。 事隔两年后，我们才发现WHO/TDR与荷兰ACF公司签订了合作开发蒿乙醚的协议，其财政预算计划（1990-1996年）约为600万美元，包括研发双氢青蒿素苯甲酸醚（Artelinate）水溶性制剂以及开发青蒿资源及生产青蒿素等。2000年，蒿乙醚上市，但在申报进入WHO的基本药品目录时没有获得成功，可能是因为同类型的蒿甲醚、青蒿琥酯已经率先于1995年进入该目录了；也可能是蒿乙醚对神经系统的毒性比蒿甲醚大，而且剂量大成本高的缘故。至于Artelinate水溶性制剂等，未见后续报道。 此后若干年，我国的昆明制药厂和桂林制药厂，虽然也生产了青蒿素产品，但由于生产条件GMP标准未能与国际标准接轨，产品很难直接在国际市场立足销售。西方的某些大制药企业（如瑞士诺华等）却利用他们已有基础，与我国生产青蒿素产品的药厂进行合作，低价购买这些药厂的半成品或成品进行“加工”，换成他们的包装后，成为他们企业的品牌“产品”，以高于数倍或十几倍的价格在世界各地出售。有个别国外企业甚至在我国购买青蒿素原料，仿制加工成各种产品后高价出售。 时至今日，尽管我国生产青蒿琥酯的桂林制药厂和生产蒿甲醚的昆明制药厂，早己实施了GMP生产管理，产品质量符合要求，但令人尴尬的是，它们仍然只能作为一些国外制药公司的原料生产基地。世人只知道青蒿素是这些大公司的产品，在WHO采购的青蒿类产品名单里，在这之前也没有中国生产青蒿素厂家的名字。我国的青蒿素产业仍然没有摆脱被动受制于人的局面，本应属于青蒿素发明国的利益仍没有充分完全体现。这不能不说是从事青蒿素研究的科技人员和生产青蒿素的企业最大的遗憾。 小结 青蒿素的国际合作为什么没有“乐”只有“痛”？这是一个值得我们认真反思的问题。青蒿素合作之“痛”的根源应该是没有自主知识产权，我们与国外的合作只是在给对方“引路”和“传经送宝”。一旦他们把真本领学到手之后，“另起炉灶、自己开伙”也就是很自然的事了。其次，我们在第一次合作中太计较协议书上的文字内容，以为别人离开了我们什么也做不了，结果导致我们还没有“入局”就被淘汰“出局”。另外，原本我们手中已经没有任何筹码，只是我们先走一步积累了一些经验，我们不能固步自封，应该继续加大投入，保持一定的领先优势，这样才可能跟别人合作，并且在谈判桌上占主动。 俗话说，青出于蓝而胜于蓝。如今国外研究机构不仅可以完全独立开展青蒿素研究，而且在青蒿素的其他研究领域也已经具备绝对的领先优势，就连过去我们引以为自豪的青蒿素原料，今后也会变得可有可无。所谓“可有”就是低价出售；所谓“可无”就是根本卖不出去。最近Nature杂志报道，法国的赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸（青蒿素前体），数量已经达到了非常惊人的地步，2012年底已生产出39吨，转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药；2014年底将生产出60吨，转化为青蒿素后相当于6000万份抗疟药！ 参考文献 1. 张剑方主编的《迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版社，2006 2. TDR.Report of Fourth Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malarial: Development of Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarial Drugs.Beijing,6-10 October,1981）,Document TDR/CHEMAL-SWG/QHS/81.3 3. Peplow M. Malaria drug made in yeast causes market ferment.Nature 494: 160-161,2013 (http://www.nature.com/news/malaria-drug-made-in-yeast-causes-market-ferment-1.12417) 青蒿素背后的故事（3）——523大会战中的实况和隐情 曾庆平 广州中医药大学，教授 研究领域：生命科学 中医临床基础硕士生导师，主要研究方向是中药生物工程和分子中药学 青蒿素是中国人独立发现的，青蒿素的发现无疑是中国人集体智慧的结晶。这里所说的中国人，广义上包括记载青蒿抗疟作用的古代中国医者，狭义上指成功研制青蒿素并开发成抗疟新药的现代中国科学家。 重大科学研究成果有可能是一个人单独做出来的，也有可能是一个团队合作做出来的，青蒿素应该是由若干核心成员主导并经全国各单位无数科研人员团结协作的产物。把这些跨行业、跨单位、跨学科的专业人员组织起来进行抗疟药联合攻关的具体领导者是全国“523”领导小组。 以下就本人查阅大量文献和采访部分当事人所了解的523大会战中的部分“实况”和“隐情”加以简单介绍，诚望更多的知情者补遗或斧正。 一、青蒿素的发现既有“必然”的基础，也是“偶然”的机遇 除了我国中医古籍对青蒿截疟有明确记载以外，民间早有将青蒿、研末、捣汁、水煎等方法治疗“打摆子”（疟疾俗称）的验方。1958年，江苏省高邮县农村曾有人用青蒿治疗疟疾，一句顺口溜“得了疟疾不用焦，服用红糖加青蒿”在当地广为流传。1969-1972年，他们用青蒿治疗了184名疟疾病人，获得80%以上的治愈率。此外，湖南、四川、广西等地的医药刊物也登载了不少用青蒿抗疟的临床治疗经验。也就是说，在青蒿素研制出来之前，我国民间早已获得青蒿抗疟疾的确切疗效。 在523任务把分离青蒿素作为研究重点之前，以往开展的青蒿研究也已经获得初步结果。据屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》一书所述：“因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以对其进行了复筛，但结果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿”。后来之所以在分离青蒿素时从沸点较高的乙醇提取改为沸点较低的乙醚提取并获得成功，是因为在提取过程中发现温度超过60度时鼠疟效价降低或无效。另外，当时谁也不知道青蒿素的结构，而《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍”的记载对低温分离青蒿素也有启发。 二、青蒿素并非唯一有效的抗疟药，但却是最好的抗疟药 最早的抗疟药物奎宁也是从一种植物——金鸡纳的树皮中提取出来的，由此衍生出氯喹等一系列喹啉类抗疟药。然而，1960年代开始，疟原虫对氯喹产生了抗药性，给广大疟区人群造成极大威胁，也是军队大幅减员的重要原因之一。在越南战争期间，美军因疟疾减员超过80万人，但实际数字远高于此。据说美军非作战性减员比作战性减员高出4-5倍之多。 为此，美国政府专门成立了疟疾委员会，并以华尔特里德陆军研究院为核心，大规模开展抗疟药研发。到1972年，该院初筛了21.4万种化合物，但都未找到理想的对付氯喹抗性疟原虫的抗疟新药，结果只得沿用药物研发的老路，经奎宁的化学修饰制备出甲氟喹。该药虽能杀死抗氯喹疟原虫，而且具有长效抗疟作用，但毒副作用很大。 我国同期也分别研制出防疟1号片（乙胺嘧啶和氨苯砜）、防疟2号片（乙胺嘧啶加周效磺胺）和防疟3号片（周效磺胺加磷酸哌喹）。在523项目启动后，又先后研制出哌喹片、羟基哌喹、硝喹、磷酸羟基哌喹、磷酸咯萘啶、磷酸咯定、常咯啉、治疟宁、脑疟佳等。随后，还有本芴醇、磷酸萘酚喹等抗疟新药问世。 在植物药用化学成分方面，除了青蒿素外，还先后对常山乙碱、鹰爪甲素、仙鹤草酚、暗罗素等进行过抗疟评价，但都没有开发出优于青蒿素的抗疟药。青蒿素不仅高效和速效，而且低毒，尤其是至今未诱导疟原虫产生抗药性，称得上是历史上最好的抗疟药。不过，青蒿素单独用药容易引起疟疾“复燃”，说明青蒿素无持续杀疟能力，因此不主张单用青蒿素，而提倡采用青蒿素复方。尽管如此，仍不能排除将来疟原虫对青蒿素产生抗药性的可能。一旦疟原虫对青蒿素及其复方产生抗性，上述候选药物也许可能得到进一步开发。 三、成为青蒿素研究者或青蒿素直接分离者是人生幸事 523任务是由全国60多个科研单位中的500多名科研人员共同完成的，这些人在那个年代能加入523任务是非常光荣的，而成为青蒿素研究者或青蒿素直接分离者更是人生幸事，这的确是“时势造英雄”！ 523任务最初按不同专业分别成立了化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组，后来又陆续建立了中医针灸、凶险型疟疾救治、疟疾免疫、灭蚊药械等专项研究小组。1981年523办公室编印的《疟疾研究科研成果选编（1967-1980）》（内部资料）以523办的名义写出了“抗疟中草药研究工作经验总结”和“植物驱避剂研究工作经验总结”，其他总结报告皆由各个专业组分别写出并提交。 青蒿素及其衍生物研究协作组于1981年3月2日提交“523抗疟药青蒿素及其衍生物研究专题工作报告（1970-1980）”。523抗疟药物专业组也于同日写出“523抗疟药物专业组科研工作报告（1967-1980）”。此外，还有“523驱避剂、杀虫药械专业组科研工作报告（1967-1980）”和“523疟疾免疫专业组工作总结报告（1969-1980）”。 四、523任务（包括青蒿素研究）获得集体奖励符合时代特色 523任务（1967-1980）完成后，1981年3月经国务院、中央军委批准，由全国523领导小组在北京召开总结表彰大会，以国家卫生部、国家科委、国家医药管理总局、总后勤部的名义为全国各地的523参加单位颁发奖状，受奖单位（集体）的条件是：1）组织领导523研究工作有显著成绩；2）取得523重大科研成果的研究单位、参加单位和主要协作单位；3）长期坚持523工作，在科技情报、产品鉴定、技术等方面取得显著成绩；4）在生产、推广523科研成果方面成绩突出。特别强调完成523科研任务成绩突出的，奖状发到单位。取得重大成果者，奖状发到任务组或研究室。 523集体获奖单位分布在全国各地的科技系统（中国科学院生物物理研究所等17个单位）、医务卫生系统（卫生部生物制品研究所等55个单位）、医药化工系统（东北制药厂等27个单位）、部队系统（中国人民解放军军事医学科学院等26个单位）、轻工高教及其他系统（轻工业部上海香料工业科学研究所等9个单位）。 五、青蒿素研究获得境内外集体荣誉奖 在1978年全国科学大会上，卫生部中医研究院中药研究所“五二三”组因青蒿素研究取得的杰出成就而获得奖状。同时获得奖状的还有山东省中医药研究所、中国科学院上海药物研究所等合作研究单位。 1979年国家科委主任方毅向青蒿素研究的六家有功单位（卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机化学所、广州中医学院等）颁发了发明证书——《抗疟新药——青蒿素》。 1996年8月30日，香港求是科技基金会为研制青蒿素的中国科学家们颁发了“杰出科技成就集体奖”，受奖代表是屠呦呦（中国中医研究院中药研究所）、李国桥（广州中医药大学）、魏振兴（山东省中医药研究所）、梁钜忠（云南省药物研究所）、周维善-是著名有机化学家黄鸣龙（1898-1979）的学生，（中国科学院上海有机化学所）、李英（中国科学院上海药物所）、朱大元（中国科学院上海药物所）、顾浩明（中国科学院上海药物所）、刘旭（广西桂林制药厂）、许杏祥（中国科学院上海有机化学所）。 2004年初，泰国以普密蓬国王的名义为中国青蒿素研究人员颁发了2003年度泰国最高医学奖——玛希敦亲王奖，奖牌上刻有“中国青蒿素团体奖”字样。该奖由国家科技奖励工作办公室主任陈传宏代领。 2011年屠呦呦因在青蒿素研究中的关键作用获得当年的临床医学研究奖——拉斯克奖。她在获奖感言中说：“这是中国人、中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉”。这应该是获奖人对青蒿素这一集体研究成果归属的一个客观评价。尽管把该奖授予个人在国内引起争议，但研究和获奖不同，前者是自己做，后者是别人看。自己怎么做是自己的事，别人怎么看却是别人的事。 应该说，不是每个人都有机会参加523大会战，更不是每个人都有机会参加青蒿素研究，但作为药学研究工作者，没有人不会查古籍、借鉴他人经验、反复修改分离提取条件。只要你是“有准备的人”，就能得到“机会的垂青”，青蒿素的发现也是如此。 主要参考文献 1. 张剑方主编，《迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版社，2006 2. 屠呦呦编著，《青蒿及青蒿素类药物》，化学工业出版社，2009 3. 李英编，《青蒿素研究》，上海科学技术出版社，2007 青蒿素背后的故事（4）——从研究论文、发明证书和新药证书谈起 含有过氧基团的倍半萜内酯结构 曾庆平 广州中医药大学，教授 研究领域：生命科学 中医临床基础硕士生导师，主要研究方向是中药生物工程和分子中药学 我国的青蒿素研究，无论从项目组织、实施，还是到成果验收、评奖，都体现了集体协作和荣誉共享的精神。这种精神无疑是那个特殊年代的必然产物，任何当事人都无法回避它所带来的一切后果，包括好的和坏的。 回顾青蒿素发现与发掘的历史，让我们无比自豪，“这项研究是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举，是中国人的伟大科学发现”（美国《远东经济评论》理查德海恩斯发表的“中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾”）！ 同时，我们也很骄傲，“从青蒿素到衍生物系列，从青蒿素类药物单药到复方，从青蒿素实验室提取到工业化规模生产，再到青蒿素类抗疟新药批量生产和投放市场，前后我们只用了15年（1972-1987）时间。这种创新药物的研发效率和速度，在国内是罕见的，即使在医药工业发达的西方国家也是一个奇迹”（《迟到的报告》陈海峰撰写的“前言”）。 毋庸置疑，青蒿素的问世是在集体领导下由各单位科研组长主持并经无数“无名英雄”的齐心协力共同实现的。当然，在这个集体成果中，我们还是能从各单位发表的研究论文及获得的发明证书和新药证书中看出他们的贡献大小。 一、关于研究论文 从1977年到1982年间公开发表的10篇中英文青蒿素研究论文，都是以集体（如多个单位组成的协作组）的名义发表的，没有个人署名，因而无法判断个人在青蒿素研究中的贡献大小。但是，有些论文还是有单位署名，因而可以肯定该单位在某项研究中的突出贡献。 1、青蒿素结构研究协作组，一种新型的倍半萜内酯——青蒿素，科学通报，1977, 22（3）：142 2、中国科学院生物物理研究所青蒿素协作组，青蒿素的晶体结构及其绝对构型，中国科学，1979, 11）：1114-1128 3、青蒿研究协作组，抗疟新药青蒿素的研究，药学通报，1979, 14（2）：49-53 4、中医研究院中药研究所，青蒿素的药理研究，新医药学杂志，1979,（1）：23-33 5、Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalarial studies on Qinghaosu. Chin Med J（中华医学杂志） 1979, 92(12): 811-816 6、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. The chemistry and synthesis of Qinghaosu derivatives. J Trad Chin Med（中国中药杂志）1982, 2(1): 9-16 7、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Antimalarial efficacy and mode of action of Qinghaosu and its derivatives in experimental models. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 17-24 8、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Metabolism and pharmacokinetics of Qinghaosu and its drivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 25-30 9、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Studies on the toxicity of Qinghaosu and its derivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 31-38 10、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Clinical studies on the treatment of malaria with Qinghaosu and its derivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 45-50 有点特别的是，1979年《化学学报》发表的“青蒿素（Arteannuin）的结构和反应”一文却有明确署名：刘静明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中医研究院中药研究所）、吴照华、吴毓林、周维善（中国科学院上海有机化学研究所）。 刘静明当时是北京中医研究院中药研究所所长，倪慕云和樊菊芬都是该所五二三组成员，屠呦呦任组长。该文由这4位科研人员署名在先，说明他们是该研究的主要贡献者。中国科学院上海有机化学研究所的3名科研人员则因主导青蒿素分子结构分析而署名在后。 由前面的10篇集体论文可知，中国科学院生物物理研究所的“青蒿素的晶体结构及其绝对构型”几乎与“青蒿素（Arteannuin）的结构和反应”同时发表，莫非青蒿素结构解析工作由他们各自独立完成？如果是这样，那么谁先谁后发表？ 实际上，中国科学院生物物理研究所做的是X-射线分析，而中国科学院上海有机化学研究所做的是质谱、红外光谱、核磁共振谱分析。不过，前者发表论文的时间略晚于后者，因为在后者发表的论文参考文献中明确引用了前者未发表的研究：[12]中国科学院生物物理研究所，待发表。 二、关于发明证书 1978年11月23-29日，全国523领导小组在江苏省扬州市（高邮县所在地区行署所在地）主持召开了青蒿素（黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会。会上，共有14名代表分别做了专题报告，并就成果排名达成一致，它们是以下6个单位：卫生部中医研究院、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、广州中医学院（以上为青蒿素研究单位）、四川省中药研究所、江苏省高邮县卫生局（以上为青蒿简易制剂研究单位）。另外，中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所等39个单位被确定为主要协作单位。 最后通过的《青蒿素鉴定书》对于4个青蒿素研究单位的评语是：“1971年10月，中医研究院中药研究所从中药青蒿（黄花蒿）中找到了抗疟有效部分。1972年和1973年中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所和云南省药物研究所，先后分离出有效单体青蒿素（黄花蒿素、黄蒿素）。1974年广州中医学院和云南省药物研究所在临床上成功地运用青蒿素救治了恶性疟和脑型疟。” 1978年12月28日国务院发布《发明奖励条例》后，上述6个青蒿素及青蒿制剂研究单位共同向国家科委申报了青蒿素发明奖。评审委员会认为，青蒿素作为新药发明，结构分析必不可少，提出将中国科学院生物物理研究所和中国科学院上海有机化学研究所列为主要研究单位。同时认为，四川省中药研究所和江苏省高邮县卫生局的成果分别是青蒿生药片和青蒿生药简易制剂，应列为主要协作单位。 因此，1979年9月由国家科委主任方毅颁发的“抗疟新药——青蒿素”（二等奖）发明证书（A00011）中仅列出6个主要研究单位——卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机化学所、广州中医学院，而2个主要协作单位——四川省中药研究所和江苏省高邮县卫生局则用“等”来代表（注：各单位所获发明证书的编号不同）。 此后，青蒿素衍生物也相继获得发明证书。1989年12月，“抗疟新药——青蒿琥酯”获得三等奖（A03611），发明人包括8个单位（桂林制药厂、广西医学院、广西寄生虫病研究所、广州中医学院、上海医药工业研究所、军事医科院五所、医学科学院药物所、中医研究院中药所）和8个个人（刘旭、杨启超、石维志、李国桥、王大林、滕翕和、宋振玉、李泽霖）。 1996年12月，中国科学院上海药物研究所的“抗疟新药——蒿甲醚”发明获得三等奖（15-3-001-01）。蒿甲醚与青蒿琥酯几乎同时（1978）研制成功，但前者获奖时间比后者足足晚了7年。 三、关于新药证书 1985年卫生部颁发“新药审评办法”，青蒿素的第一个新药证书于1986年由卫生部颁发给中国中医研究院中药研究所，编号为（86）卫药证字X-01号。同年，青蒿素栓也获得新药证书，编号为（86）卫药证字X-04号。 1987年，由桂林制药厂、上海医药工业研究院、军事医学科学院微生物流行病研究所、中国中医研究院中药研究所、中国医学科学院药物研究所、中国科学院上海药物研究所、广西医学院、广西中医学院研制的青蒿琥酯获得新药证书，编号为（87）卫药证字X-01号。由上海医药工业研究院、桂林第二制药厂、广州中医学院等合作研制的青蒿琥酯注射液也同时获得新药证书，编号为（87）卫药证字X-02号。2002年，青蒿琥酯片剂被世界卫生组织（WHO）列入第12版“基本药物目录”。 1987年，中国科学院上海药物研究所和昆明制药厂研制的蒿甲醚及其注射液获得新药证书，编号分别为（87）卫药证字X-13和（87）卫药证字X-14号。1997年，蒿甲醚油针剂被WHO列入第9版“基本药物目录”。 1992年中国中医研究院中药研究所研制的双氢青蒿素原料及其片剂均获新药证书，编号分别是（92）卫药证字X-66号和（92）卫药证字X-67号。青蒿素片和双氢青蒿栓也于2003年获得新药证书，编号分别是国药证字H20030144和国药证字H20030341。 （插曲一：双氢青蒿素作为新抗疟药的开发是在523办公室和青蒿素指导委员会撤销以后，由中国中医研究院中药研究所研发的。插曲二：1978年上海药物所在青蒿素衍生物研究中，发现双氢青蒿素的抗疟效果比青蒿素更好，但由于化学稳定性较差、溶解度低，当时未被列为进一步开发的对象） 军事医学科学院以本芴醇与蒿甲醚研制的复方蒿甲醚于1992年获得新药证书，编号是（92）卫药证字X-23号。复方蒿甲醚于2002年被WHO列入第12版“基本药物目录”。 1998-2004年，国家药品监督管理局又先后批准颁发了青蒿素-萘酚喹复方、双氢青蒿素-哌喹系列复方等多个新药证书。从1985年我国开始实行新药评审规定到1995年，全国总共批准一类新药14个，其中青蒿素类抗疟新药就占了7个！ 综上所述，1979年由国家科委颁发的青蒿素发明证书客观地评价了各单位在青蒿素发明中的贡献。卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所和云南省药物研究所在青蒿素的分离提取中贡献最大；中国科学院生物物理所和中国科学院上海有机化学所在青蒿素的结构鉴定中贡献最大；广州中医学院在青蒿素的临床评价中贡献最大。 在青蒿素衍生物方面，可以说是“八仙过海，各显神通”，蒿甲醚属中国科学院上海药物研究所等首创；青蒿琥酯属桂林制药厂等首创；双氢青蒿素由中国中医研究院中药研究所首创；蒿甲醚-本芴醇复方由军事医学科学院首创。 附：两则有关青蒿素结构测定的背景故事 关于青蒿素的结构测定，周维善院士曾接受媒体（《科学时报》王丹红）采访，详细介绍了这一具有重要历史价值和现实意义的工作： 1973年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结晶，寻找能够解开其结构的有机化学家，但最初找到的人并不是周维善。周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。“但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者曾从事过结构测定，故而就找到我。” 大约在1973年3月，当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时，他刚从“五七”干校回来，正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作，很犹豫。“一是因为当时‘文革’还在进行，做基础研究要受到批判；二是这个结构不容易做，怕做不出来。但他们说，这是抗美援越的工作，很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣，所以就答应下来了。” 做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善任组长。尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。他说：“当时工宣队还在有机所，我受到他们不止一次的训斥，说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天，在我们过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是‘修正主义科研路线回潮’的大字报，我内心非常苦闷，想放弃不做，但又不甘心。这时，我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻声对我说，‘老周，你不要怕，做下去。’现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构测定，与老边的鼓励分不开。” 要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。“确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。”周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物。” 下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是，42个原子有相当多种可能的结构，究竟哪一种是正确的结构呢？这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。在质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰M+32，这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？“为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想白了。” 这时，有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看看，也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作，她也参与了“五二三项目”。1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。 周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。 结构测定的工作在1976年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3年后，论文《青蒿素的结构和反应》才发表在1979年5月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。 根据以上周维善院士的回忆，我们理解似乎从事青蒿素结构研究的只有吴照华和他本人，“隔壁”的吴毓林只是出于个人兴趣经常“出点子”和“传信息”，根本没有参加具体研究。但是，《迟到的报告》中却说：研究工作由上海有机化学研究所周维善教授主持，吴照华和吴毓林具体负责。 据说吴毓林曾针对周维善上述说法中的不确之处发表过自己的看法（引自网络资料，略有删节，未经核实，仅供参考）： 1974年北京中医研究院中药研究所的同志来上海有机所要求协作时，开始找刘铸晋先生，后转至周维善先生，接受这一任务。由于周先生当时正承担另一军工任务（抗放）方面的工作，他的小组102组在10号楼，所以具体的青蒿素结构测定则请避孕药组（101组）的吴照华先生专职带着北京中药所的倪慕云和后来的刘静明、樊菊芬在1号楼的227-229实验室进行，日常的业务由避孕药组组长陶正娥管理，从组织关系上讲青蒿素的任务也是她接的，根本不存在周维善院士介绍的独立的青蒿素组，所以青蒿素工作中的问题在避孕药组内一些人员也是参与讨论的。 青蒿素结构测定中的一个主要困难是无法在15个碳骨架中安排5个氧原子，当时参加的人员都曾经考虑过这可能是一个过氧化合物，但是过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。后来这一问题的解决是：在1975年4月下旬523任务组的成都会议上，北京药物所于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。参加这一会议的上海药物所李英带回这一消息，告诉了吴毓林。在此消息启发下，吴毓林第二天一上班，就在吴照华的227实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验，明确了过氧基团的存在。在此基础上，吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分析，进一步确证了青蒿素是一过氧化合物。 因此与周维善院士这次声称的经过：“1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。”这样的叙述与实际情况是大相庭径的：1,在会议上报告的是于德泉，不是梁晓天；2,李英带回来鹰爪素是一个过氧化合物的信息，没有带回来有一个‘M+32’或‘M-32’峰值的信息。奇怪的是周维善院士在文中却三次强调实际上不存在的‘M+32’（质谱中只有‘M-32’）峰,希望这是周维善院士的口误；3,事实是定性、定量试验确定青蒿素是过氧化合物后才告诉周维善的。其后才判断‘M-32’的质谱峰是青蒿素脱去一氧分子的碎片，而不是曾认为是脱去一甲醇分子的碎片。由此说明文中一段“为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想白了。”也多少只是记者的文学夸张而已。 而文中下面这一段最关键的一句话：“周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。”则问题更是严重。首先，当时没有做过氧化反应，青蒿素分子是一个高度氧化的分子，通常也不能再氧化，这只是一个小问题。主要是这句话所表达的中心思想：‘周维善设计了一系列反应，也许再加上对‘