残留溶剂

null2005年版<<中国药典>>抗生素品种在残留溶剂、溶液的澄清度与颜色等方面的增修订概况及方法学验证 2005年版<<中国药典>>抗生素品种在残留溶剂、溶液的澄清度与颜色等方面的增修订概况及方法学验证 北京药检所抗生素室　庞青云 null一.残留溶剂 二.溶液的澄清度 三.溶液的颜色一.残留溶剂一.残留溶剂1.残留溶剂附录(Ⅷ P)增修订情况 2. ChP2005版中收载该项检查的抗菌药品种 3. 方法学验证 4. 起草残留溶剂检查 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 时的 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 1. 残留溶剂附录增修订情况1. 残留溶剂附录增修订情况(1) 定义和分类 定义：残留溶剂是指在原料药的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 null分类 ： 第一类，应避免使用， 如苯、四氯化碳等 第二类，应限制使用， 如甲醇、三氯甲烷、乙腈等 第三类，应限制使用(符合GMP或其它质控要 求) ，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等 第四类，未明确，如三氟醋酸、三氯醋酸等 null(2) 残留溶剂附录增修订内容: (2.1) 名称改变： ChP2000--有机溶剂残留量测定法 ChP2005--残留溶剂测定法 nullChP2000—主要采用填充柱，涉及的方法针对苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯、及环氧乙烷等有害有机溶剂 ChP2005—主要推荐毛细管柱，涉及ICH要求的全部溶剂null(2.2) 新版药典中 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。毛细管柱的种类，按固定液的极性分为以下几类: 非极性色谱柱—100%二甲基聚硅氧烷 如: SE30, SPB-1，HP-1，DB-1, OV-1, CBP-1, CP-sil5CB null弱极性色谱柱—(5%)苯(/二苯)基-(95%)甲基聚 硅氧烷 如: SE54, SPB-5 ,HP-5, DB-5, CBP-5, CP-sil8CB null中等极性色谱柱— (35%) 二苯基-(95%)(二/)甲基聚 硅氧烷 (50%) 二苯基-(50%)甲基聚硅氧烷, (14%) 氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷 (6%) 氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷 如:HP-50, DB1301, DB624, DB1701, CBP-10, SPB-35, OV-17, CP-Sil19CB null极性色谱柱—聚乙二醇 如: PEG20M，HP-FFAP， CBP-20, DB-wax, HP –wax, SUPELCO –wax CP-Sil52CB null常见毛细管柱生产厂家: CBP系列: Shimadzu DB系列: J&W HP系列: HP SPB系列: Supelco CP-Sil系列: Chrompacknull填充柱：玻璃或不锈钢柱，填料为二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其它适宜的填料。null(2.3) 新版药典中提供了顶空进样时可以选用的基本色谱条件:如柱温(等温或程序升温),进样口和检测器温度，顶空瓶平衡条件等等。特别对顶空条件的选择原则,定量方法的验证,干扰峰的排除,特殊化合物的测定,检测器的选择等方面进行了详细说明。null(2.4) 规定了常见残留溶剂的限度要求(ICH”人用药品注册技术要求协调会”的要求)。 (2.5) 提供了常见有机溶剂的保留时间 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf ，可作为未知残留溶剂研究时使用，但仅供参考。 2. 新版药典中收载残留溶剂检查的抗菌药品种2. 新版药典中收载残留溶剂检查的抗菌药品种共有8个品种，如下： 头孢哌酮钠:HP-5或相当柱，顶空进样，外标法；含丙酮不得过2.0% 头孢硫咪:DB1301或相当柱，直接进样，外标法；含二氯甲烷不得过0.06%,乙醇和丙酮不得过0.5% null司帕沙星:PEG2000或相当柱，顶空进样，外标法；含甲苯,吡啶,三氯甲烷应符合规定 盐酸多柔吡星:DB1301或相当柱，顶空进样，外标法；含乙醇1.0%,甲醇,二氯甲烷,丙酮应符合规定 null盐酸柔红霉素:DB1301或相当柱，顶空进样，外标法；含甲醇,乙醇0.2%,丁醇1.0%,三氯甲烷与丙酮符合规定 氨苄西林::OV-17柱，直接进样，内标法；含N,N二甲基苯胺不得过20ppm null氨苄西林钠: PEG2000柱，直接进样，内标法；含二氯甲烷不得过0.2% 硫酸依替米星:HP-5或相当柱，顶空进样，外标法；含二氯甲烷应符合规定3. 方法学验证3. 方法学验证(1) 专属性：指在其它成份存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。方法专属性可采用多个方法进行验证。 (1.1) 在非极性和极性两种柱系统中进行测试，可排除共出峰现象(不同物质在某一色谱条件下具有相同保留时间的现象)的干扰。 null 因为不同物质在性能（极性或氢键形成能力等）不同的色谱柱中具有完全相同保留行为的几率很小。 如：某批吡柔比星正已烷测定结果： DB-624 SPB-1 5.449% 0.569% null(1.2) 改变顶空温度进行测试，可以判断所选平衡条件是否导致样品产生热降解产物。 分子结构中有烷氧基的药品(头孢呋辛、头孢西丁、头孢泊肟酯等)可能热解产生相应的醇。如：头孢泊肟酯热解可产生甲醇和异丙醇。null比较：以下样品中甲醇峰面积测定结果 70℃ 120℃ 头孢西丁 22 1100 头孢美唑 16 1309 头孢泊肟酯 231 1256 null(2) 最低检测限:指在选定的色谱条件下，对被测溶剂的最低检出浓度或最低检出量。一般以信噪比(S/N)约为3时为标准。 null(3) 线性及回收： 一般不做要求，但特殊情况下需进行定量方法的验证。 (3.1) 外标法：应用普遍 内标法：手工直接进样法中多采用 标准曲线法：较少应用，偶见于进口标准中 标准加入法：较准确，常用于验证定量方法 的准确性 null标准加入法： 精密称取残留溶剂对照品适量，配制成适当浓度的溶液，取一定量，精密加入到供试品溶液中，根据外标法或内标法测定残留溶剂含量，再扣除加入的对照品溶液含量，即得供试品溶液中残留溶剂的含量。null(3.2) 产生定量误差的基质效应 顶空分析时，因为对照品溶液的供试品溶液的组成不同，使得待测挥发性组份在气液两相间的分配系数不同而引起定量误差。 标准加入法可以有效地排除基质效应的影响，当标准加入法结果与内标法结果偏差(通常偏低)约10%时，可以认为存在明显的基质效应。 null（4）残留溶剂属痕量测定，平行测定的相对误差较大： 残留量（%） 允许相对误差（%） 1-5 <5.0 0.1-1 <20 0.01-0.1 <50 0.001-0.01 <100 4. 注意事项4. 注意事项(1) 残留溶剂的其它检测方法： 除ChP2005版中推荐采用的气相色谱法外，还可采用HPLC法(如测定吡啶，N-甲基吡咯烷酮)和干燥失重法(测定表征残留溶剂的总量)测定残留溶剂。 null(2) 残留溶剂测定首选顶空毛细管气相色谱法 顶空分析是将含有挥发性溶剂的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中的挥发性组分在气-液或气-固两相或气-液-固三相中的分配达到平衡，然后取凝聚在相上端的气体进行分析。是一种简便、干净、快速对挥发性组分进行萃取的预处理方法。null(3) 顶空条件的选择: 顶空温度:根据溶剂沸点，同时兼顾样品的热分解特性。 顶空时间:30-45分钟，最好不超过60分钟。null(4) 检测器的选择 适合气相色谱法的检测器有：FID、ECD、TCD、NPD、FPD、MS等。nullFID:火焰离子化检测器,适于碳氢化合物 ECD:电子俘获检测器,适于有机卤化物 TCD:热导检测器,有机无机化合物均可用 NPD:氮磷检测器,含氮或磷化合物 FPD:火焰光度检测器,含硫或磷化合物 MS:质谱检测器,通过分子量定性 null 一般应选择对被测溶剂有相对高灵敏度的检测器。 如：用ECD检测含卤素元素的溶剂如三氯甲烷，其灵敏度是用FID检测的500倍 FID ECD 三氯甲烷 8.25ng 0.016ng 二氯甲烷 4.27ng 1.71ng null前述的8个品种中有两个品种需测定三氯甲烷，分别： 司帕沙星、盐酸柔红霉素,均采用FID检测。null（5）色谱柱的选择 对于常见溶剂，可选用的色谱柱范围很宽。起草标准时可以推荐一种色谱柱，并同时参照药典写法，加上“或相当柱”以方便检验。 null 按极性相似原则选择色谱柱, 如被测溶剂间: 沸点差异为主时,选用非极性色谱柱; 极性差异为主时,选用极性色谱柱; 多溶剂组份测定时，选择中等极性的色谱柱较好。null如: 头孢哌酮钠:HP-5或相当柱 头孢硫咪:DB1301或相当柱 司帕沙星:PEG2000或相当柱 盐酸多柔吡星:DB1301或相当柱 盐酸柔红霉素:DB1301或相当柱 氨苄西林::OV-17柱 氨苄西林钠: PEG2000柱 硫酸依替米星:HP-5或相当柱 null(6) 溶解溶剂的选择:应兼顾药品的溶解性和被测溶剂的溶解性。通常选用水或不挥发的酸碱液、 DMF、 DMSO。 在顶空进样法中,对照品溶液和供试品溶液应尽可能使用相同的溶解溶剂。 当以水为溶解溶剂时，有时会出现峰形不好的情况,建议换用水-DMF混合溶剂。 null(6) 对热不稳定的溶剂应避免采用顶空进样方法测定。如测定甲酰胺,2-甲氧基乙醇,2-乙氧基乙醇,乙二醇,N-甲基吡咯烷等。 (7) 在顶空进样条件下，还可采用在供试液中加入适量的无机盐的方法增加检测的灵敏度。 null(8) 残留溶剂的限度：一般应符合ICH的要求，但第三类溶剂或第一、二、三类以外的其它溶剂的限度可在符合GMP或其它质控要求的情况下根据样品的实际情况制定限度，如设定为三批样品测定的平均值+3SD。 二. 溶液的澄清度二. 溶液的澄清度1. 增修订情况 2. ChP2005版中收载该项检查的抗菌药品种 3. 注意事项 1. 两版药典检查方法比较1. 两版药典检查方法比较详见附录IX B,定义及方法完全相同 “本法系在室温条件下,将用水稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液…”null除水外采用的其它溶剂： 甲氧苄啶－醋酸 　　　　　甲硝唑　－乙醇 　　　　　头孢他啶，头孢拉定－碳酸钠液 　　　　　哌拉西林－甲醇 　　　　　氟罗沙星，氧氟沙星－氢氧化钠液 　　　　　酮康唑　－三氯甲烷 2. ChP2005年版收载品种2. ChP2005年版收载品种 澄清度在一定程度上可反映药品的质量和生产工艺水平。包括抗生素及喹诺酮类、磺胺类抗菌药和抗真菌药在内313个品种中，77个品种收载此项检查。 其中10个品种规定为澄清（8个为抗菌药）；10个品种规定不得过2号;其余均为不得过1号。 3. 注意事项3. 注意事项（1）浊度标准液配制所用的乌洛托品，又名六次甲基四胺、胺仿、四氮六甲环等。 （2）浊度标准贮备液配制后于冷处避光保存,可在两个月内使用；浊度标准原液在550nm吸光度应在0.12-0.15范围,配制后应在48小时内使用。 null（3）澄清度检查:配制用溶剂应澄清,配制后立即于1000lx下检查。 （4）澄清：系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。 BP中的“Clear” 相当于不超过ChP中的1号浊度标准液。 null（5）起草标准时对以下品种应考虑设定该项检查: 用于生产粉针剂、注射剂、滴眼滴耳剂的原料及注射用粉针。 （6）起草标准时对溶剂的选择:优先选用水,水溶液,最后选乙醇,甲醇,三氯甲烷等。 三. 溶液的颜色三. 溶液的颜色1. 增修订情况 2. ChP2005版中收载该项检查的抗菌药品种 3. 注意事项 1. 增修订情况1. 增修订情况（1）详见附录IX A,均收载了三种方法。 第一法：目视比较法 第二法：紫外分光光度法 第三法：色差计法 null(2) 新版药典中增订了如下内容： (2.1) 定义了“无色或几乎无色”的标准：无色系指供试品溶液的颜色相同于所用溶剂，几乎无色系指浅于用水稀释1倍后的相应色调1号标准比色液。 该定义在勘误表中将其删去。 null如: 硫酸庆大霉素注射液: 硫酸奈替米星注射液: 硫酸依替米星注射液等等 性状:无色或几乎无色的澄明液体 颜色:不得深于黄色或黄绿色2号标准比色液 null(2.2) 在第一法中增订: 如供试品管呈现的颜色与对照管的颜色深浅非常接近或色调不一致,目视无法辩别二者的深浅时,改用第三法,并将其测定结果作为判定依据。 药典中未规定检视时的光照条件，参照澄清度及可见异物检查下的标准，以1000-1500lux为宜。null(2.3) 在第三法中规定：供试品溶液与水的色差值（△E*）应不超过相应色调的标准比色液与水的色差值。因此增订对偏色调产品的标准值规定,如介于两种色调间,取两种标准液色差值的平均值为准。 2. ChP2005年版收载品种2. ChP2005年版收载品种(1) 药品颜色在一定程度上反映了药物的纯度。本版药典收载颜色检查的抗菌药品种共有96个，其中收载澄清度的77个品种中74个同时收载该项检查。 null(2) 采用方法：主要为目视法; 另有7个品种采用分光光度法测定吸光度(有色品种：氧氟沙星及制剂,四环素,金霉素,美他环素)；尚无收载第三法的品种。 (3) 限度规定:除链霉素与各色标准液比较,少数与OY(6个)外,主要为Y,YG系列 3. 注意事项3. 注意事项（1）检查颜色:配制后立即检查。 （2）起草标准时需考虑设置颜色的品种:用于生产粉针剂或注射剂、滴眼滴耳剂的原料及注射用粉针,注射液,滴眼液,滴耳液等。null（3）应特别注意性状与颜色检查项的统一: 原料和粉针-白色、类白色、微黄色、淡黄色（如：注射用头孢曲松钠，性状为白色或类白色，颜色检查不得过Y、YG、OY9）。 null注射液－无色或几乎无色（如：硫酸庆大注射液，颜色检查不得过Y、YG2）。 性状描述中尽可能少用“或“多用“至”。