丹参酮ⅡA磺酸钠制备工艺研究

丹参酮ⅡA磺酸钠制备工艺研究 摘 要 丹参是活血化淤的传统中药，具有良好的抗冠心病等作用。其制剂及复方制 剂品种繁多，仅注射剂的年使用量就达,,亿支以上，但多数产品有效成分不明确， 质量控制指标不严格，由此导致临床疗效不稳定，不良反应时常出现，因此不能 适应中药生产现代化和向国际市场挺进的要求。 丹参酮,,磺酸钠，是从药材丹参中提取的主要脂溶性有效成分丹参酮，，, 经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐，由于磺酸基的引入，提高了丹参酮，，,的 水溶性，在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病方面显示出与丹参酮，，,所无法比拟的优越性，成为主要的心血管类中药。由于我国心血管疾病患者在人群中 比例居高不下，该药品市场需求量呈逐年增加趋势，导致原料丹参资源也愈来愈紧张。因此，如何充分利用自然资源，最大限度的降低损耗，提高其有效成分的 , ‘利用率一直是制药企业关心的问题。 目前从丹参中提取丹参酮，，,的方法研究较多，但对于丹参酮，，,磺酸钠的制备工艺条件研究探索较少，且获得的丹参酮，，,磺酸钠产率也较低，制备条件对产率的影响未见报道。 本课题在对丹参酮，，,磺酸钠的药理作用，药物代谢动力学和相关文献报导的制备工艺等进行综合考察的基础上，对在合成过程中冰醋酸、醋酸酐用量、反应温度变化、混合酸用量、混酸加入速度、混酸比例、搅拌时问等影响因素进行了探讨，应用正交试验设计法，按七因素三水平安排实验，进行了正交优化，得出该合成反应影响因素的次序和影响的显著性程度，并且得出了在实验室条件下丹参酮，，,磺酸钠的最佳合成工艺条件:丹参酮，，, ,(,,加入冰醋酸,(,,,，醋酸酐,(,,,,，反应温度控制在,,。,混合酸的量,(,,,，混酸比例冰醋酸:浓硫酸,,:,，混酸加入速度控制在,(,,,,,,,，搅拌时间为,,，在此条件下丹参酮，,,磺酸钠的产率为,,(,,(文献值为,,(,,)。对充分有效的利用丹参资源具有积极意义，为企业生产提供了依据。关键词:丹参酮，，,;磺酸钠;制各;正交设计优化 ,,,,,,;, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,;,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,, 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在药理学研究方面，曾有报道丹参酮?,具有抗菌、降低血液粘稠度、增加冠脉流量、治疗冠心病和心肌梗塞的作用，帮】。最近又有丹参酮,,能改善小鼠记忆力损害的报道【,,。更引人注目的是在抗癌研究方面，报道丹参酮，，,对多种癌细胞均有抑制作用,,?？，在医药领域尤其在中药领域受到国内外学者的广泛关注。但是随着现代科学技术和现代医药的迅猛发展，市场需求的不断变化和生活水平的日益提高。传统中药的优势已面临着严峻的挑战。例如许多中成药制剂，在国家药典和药品标准中，目前尚无有效成分含量的质量控质方法。在中华人民共和国药典【,,中，收编含有丹参的复方制剂共,,种，其中有效成分含量质控标准的只有,种，分别为:天麻首乌片(大黄素的含量测定);复方丹参滴丸(丹参素的含量测定);复方丹参片(丹参酮，，,的含量测定)。其余的丹参制剂均没有有效成分含量的质控标准。 丹参酮,懈具有广泛的药理活性，但其肠道吸收差，临床起效慢，限制了药效的发挥和更加广泛的应用。为弥补不足，将其磺化制成丹参酮，，,磺酸钠，使其水溶性显著增强，有利于制成各种剂型，提高了药理活性，可用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病。,(,丹参化学成分和主要药理作用,(,(,丹参化学成分 脂溶性成分 主要有:邻醌型的丹参酮类二萜化合物，这类化合物在丹参中含量较高，有较强的生理活性，是丹参主要有效部位之一。该类化合物主要有:丹参酮，、丹参酮,,、，，,、隐丹参酮、丹参酸甲酯、丹参新酮、二氢丹参酮，、次甲丹参酮、准 蘑,,,匝菹太堂亟?堂焦,金塞 赶叁酮??毯酸鱼制釜王艺班盔 丹参酮、红根草邻醌、丹参二醇、紫丹参甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、己素 等川。 对醌型的罗列酮类二萜化合物，这类化合物在丹参中含量很低，主要有:异丹 参酮，、异丹参酮,,,、，’,,,，异隐丹参酮、异二氢丹参酮，、, ,一乙氧基罗列酮、 丹参新醌甲、乙、 丙、丁等【,,。 不属于上述两种类型的二萜类化合物，该类化合物种类较少含量低。主要有 丹参螺旋内酯、新隐丹参酮、鼠尾草卡偌醇、阿罗卡二醇等。 水溶性成分 目前已从丹参中分离得到,,多个水溶性化合物。主要有:丹参素、原儿茶醛、 迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、丹酚酸,、,、;、,、,、,、,等。此外，从丹参注 射液还分离得到黄芩甙、胡罗卜甙、异阿魏酸、熊果酸、鞣质等成分,,,。 在上述各成分中，丹参酮?,含量最高且直接影响着丹参的各种疗效，但由 于其在水中的溶解性能差，从而导致药效下降和较大资源浪费。为此，相关研究 入员将其磺酸化，制得了水溶性好的丹参酮,,磺酸钠。研究发现，相对于丹参 酮，，,，丹参酮?,蛳《酸钠的疗效更好，用途更广。 ,(,(,丹参的主要药理作用 丹参的活性成分有脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚性酸类化合物两大类，目前对其药理作用的研究中主要集中在改善心、肝、肺、脑等脏器的缺血 再灌注损伤;对肝细胞的损伤;肝纤维化、肝硬变、肝癌的作用:调节免疫应答:抗感染和抗肿瘤等方面。研究表明，丹参具有对心血管系统可增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性，对急性心肌缺血缺氧所致的心肌损伤具有明显保护作用;具有改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降作用;抗氧化作用;对脑组织缺血,再灌注损伤的保护作用:增强耐缺氧能力;改善肾功能。 其主要作用途径有:一、清除氧自由基张力【,,报道，丹参素是超氧阴离子清除剂，其作用优于超氧化物歧化酶(,,,)。丹参注射液对,,,,一,分，体系中的羟自由基的清除率为,,,，对黄嘌岭一黄嘌岭氧化酶体系中的超氧阴离子的清除率为,,,,。水溶性提取物可显著抑制,分，一半胱氨酸引起的大鼠心、肝、脑、肾、睾丸组织中线粒体和微粒体的脂质过氧化，还可以明显地抑制由,,,，一?, ,体系和,,,,,,,,,,,,弓，起的大鼠心、肝、脑、肾脏线粒体肿胀。从丹参水溶性部分分离出的,种酚酸类化合物:丹酚酸,、丹酚酸,、原几茶醛、原儿茶酸、丹参 , 酉，,』匝整盍堂殛?堂僮逾童 匠叁酎～～?磺醛勉剑餐王苎班盔 素、咖啡酸及迷迭香酸，对生物膜的过氧化损伤均有很强的保护作用，其中以丹酚酸,的抗氧化活性尤为显著。丹酚酸,、,和丹罗酚酸，对,,, ,,,,,,,,或由,,,，一半胱氨酸诱发的大鼠脑、肝、肾微粒体的脂质过氧化都有很强抑制效应，其作用比抗氧化剂,,, ,的作用强百倍至于倍。 二、保护线粒体，改善能量代谢线粒体是能量代谢和自由基产生的主要场所，呼吸的质子泵出和电子传递过程既是能量产生过程，又是氧自由基形成的主要环节。运用氧电极方法，观察以差速分离的正常大鼠的线粒体氧化呼吸，结果发现，丹参可清除,,，并可在线粒体的内膜外促进还原型的辅酶蝌,,,)快速氧化，可减轻,,,,的堆积所导致的损伤因素的累积(糖酵解过程抑制、三羧酸循环抑制、氧自由基过量产生、乳酸钠堆积等)，在多个环节上承担对心肌的保护作用。,(,丹参酮?,的主要药理作用 丹参酮?,作为丹参的一种主要脂溶性活性成分，在丹参中的含量可达,(,,以上，为樱红色针状结晶，丹参的上述药理作用大多数和丹参酮?,有关。由于丹参酮?,色谱行为与其它成分差距较大，标准品较易得到等特点，因此成为丹参脂溶性成分的代表，被用作丹参药材的质量控制指标。 丹参酮，，,的药理作用原理是由于丹参酮类均含有邻醌或对醌结构，由于醌类成分易被还原为二酚类衍生物，后者再被氧化又易转变为醌，在转变过程中起电子传递作用;同时，它们在生物体内的代谢产物容易参与机体的多种生物化学反应。并作为生物反应的辅酶对某些生化反应 起促进或干扰作用。 丹参酮,,的药理作用主要表现在以下几个方面: 一、心血管方面主要包括:?抗急性缺氧作用，丹参酮，，,对心肌细胞膜电位的影响，认为丹参酮，， ,可能引起心肌细胞膜电位正值减小，出现超极化的改变，使细胞外钙内流减少，通过防止心肌钙超载、减轻心肌缺氧的损伤而产生心肌保护作用,,】。?抗心律失常作用，细胞内钙超载是引起心律失常的重要因素。钙超载的细胞激活,,，一,,,，交换，引起细胞除极，增加潜在起搏点舒张后期的除极，产生期外收缩。细胞内钙超载增加了,期和复极后期、早期后除极的发生率，细胞内钙超载激活,,，(,,，交换、钙诱发的,,,电流和,。电流，在超极化电位时携带内向电流，诱发迟发后除极。缺血时〔;,,，】,升高，细胞缝隙连接的传导性降低，细胞偶联障碍，折返的发生率增高。丹参酮?,使正常，,:，且,,〔,,,，】,降低，明显抑制细胞内钙超载，具有钙通道阻滞作用。近来有研究证明丹参酮，，,抑制豚 , 酉,,』匝菹盍生亟?堂僮监塞 匠叁豳，～?磺酸钠趔备王茎班盔 鼠单个心肌细胞,型钙电流并因而推测丹参酮，，,通过抑制缺氧细胞 改善血管平滑肌作用，钙超载，减 少触发活动和折返，降低心率而防治心律失常。? 丹参酮 ,,主要通过抑制各种生长因子的表达，诱导血管内膜平滑肌细胞分化成熟和凋 亡，从而抑制血管平滑肌细胞迁移、增殖，最终改善血管平滑肌的功能和状态,,,,。 ?抗心肌肥厚作用，丹参酮,,通过抑制血管紧张素，,所致心肌细胞【,,,，】,变 化，阻断了心肌肥厚信号向核内传导，抑制原癌基因;(,,,的表达，从而阻断了心 肌肥大。?抗血小板聚集作用，贾钰华等,,,】通过观察定心方对心律失常大鼠全血 血小板膜粘附分子,，,，和,,,,,的影响，发现丹参酮，，,能减少大鼠,,,,和 ,,,,,的表达，从而起到对抗血小板聚集的作用。 二、烊豢寡趸 饔茫旱げ瓮 桑?,是一种新的有效的细胞内脂质过氧化产物 与,,,相互作用的抑制剂。它对,,,的保护作用很可能是通过消除脂类自由基而阻断脂质过氧化的链式反应，抑制,,,刍，，成物的生成，从而减少了后者的 细胞毒性【,,】，能消除心肌线粒体膜脂质过氧化过程中产生的脂类自由基，使线粒 体呼吸功能不受影响,划。 三、抗菌消炎作用:房其年等【,,】对丹参,,种成分进行体外抑菌试验。发现其中的隐丹参酮、丹参酮,，,、丹参酸甲酯、羟基丹参酮,,和二氢丹参酮,，,,寸金黄色葡萄球菌(金葡菌)及其耐药菌株有较强抑菌作用。而丹参酮?、，，,，隐丹参酮，羟基丹参酮,,对人型结核杆菌(,,,,,)菌株的抑菌作用较强。 四、抗肿瘤作用 主要包括?对肿瘤细胞的诱导分化作用，袁淑兰等,,,】在体外细胞培养的基础上，通过细胞形态学、细胞增殖动力学、裸鼠成瘤性的研究，观察了丹参酮?,对人宫颈癌细胞株(,;,:,,)的体外诱导分化作用，并以,,,,作对照。结果表明，经无毒剂量的丹参酮,,(,(,,,,,,,,)和,,,,(,(,, ,,‖,,)处理后，细胞形态趋向良性分化，生长减慢，集落形成率和,,(,,,掺入率明显降低，在裸鼠上的成瘤时间延长，成瘤能力明显降低;经统计学处理，丹参酮,,和,,,,对,,,,,细胞均具有较好的诱导分化作用，两者差异无显著意义(,,,(,,, ,,,〕。?诱导肿瘤细胞凋亡，黄韧敏【,,】研究发现，无毒剂量的丹参酮,,(,(,,‖,,)作用于,,,,细胞，能诱导肿瘤赴 只 墒欤 橛邢赴 蛲龇? ,魇较赴 醴治龇?郑笃谙赴 飨约跎伲 赴 蛔柚褂冢牵铮 牵逼冢 赴 鲋持甘 档停 糠窒赴 ? 蛲觯 鱿盅嵌 短宓蛲龇澹 赴 ? 虮恚仕停悖 妫铮笤龈撸 悖 恚 悖?埃猓澹欤 步档汀?, 耍,,应范去堂硒?堂焦,垒塞 一 (盘笙围～～?毯酸铀剑备王苎班塞 ,(,丹参酮?,的制各工艺 ,(,(,从丹参中直接提取 从丹参中直接提取丹参酮,,主要以用丹参生药提取或从水煮过的丹参渣提 取制备，提取方法有:环糊精辅助水提工艺、苯提取法、醇提取法、超临界(;,,流体萃取法、微波法等。 一、环糊精辅助水提工艺,,,,，取丹参,,,(, ,，加,一环糊精,, ,，力,,,,, ,蒸馏水浸泡,,,,,,，煮沸,,，提取液,,,目筛滤过，备用;药渣加入,,, ,,环糊精，加,,,, ,蒸馏水再煮沸,,，提取液,,,目筛滤过，合并,次滤液，浓缩，冷至室温，离心得丹参酮，，,。 二、苯提取法,,,,，将,,,粉碎的丹参粉末用滤纸包好放进索式提取器里，再将一定量的苯( 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 纯)放入圆底烧杯中，在水浴加热下将苯蒸出，通过索式提取器冷凝后，热的苯溶液流入索式提取器中，浸泡装有药品的滤纸包，重复操作，直至索式提取器里的热苯溶液为无色，然后取出圆底烧瓶，用旋转蒸发器将溶液中的苯蒸出，蒸干后，即得丹参酮,,。 三、超临界(;,,流体萃取法【加】，利用超临界(;,,流体萃取实验装置，将丹参粉末,,,放入,,的萃取釜中，,,,从高压储罐出来后，经低温冷却变成液态,,,，再经高压泵压缩，使之变成超临界流体而进入萃取器，并与丹参粉末接触，固体物料中的溶质即溶解于超临界;;,中，对此;,,进行节流膨胀，压力降到低压，喷入分离器，此时溶质在;,,中的溶解度降低而从;,,中凝聚析出来，汇集于分离器底部排出，而;,,则从分离器顶部引出，,,,循环使用，分离器底部收集凝聚析出物料，直至无料排出方可停机，完成实验。丹参酮，，,的超,,缶界(;,,)流体萃取条件为:萃取压力,,,,,，萃取温度,,”(,，在此条件下丹参酮，，,的提取率可达,,(,,,。 四、醇提法，又可分为(,)乙醇渗漉法【,,,，准确称取,,毋参粗粉，用,,,乙醇浸泡,,,，再用,倍量的乙醇渗漉，流速为每分钟,,,,,,。收集渗漉液，回收乙醇，置于,,?的恒温箱内烘干，即得。(,)乙醇回流法【,,?】，准确称取,吧丹参饮片以,,倍量,,,,,,,乙醇为溶媒，回流提取,小时，共提,次，合并回流提取液，置于恒温箱内烘干，所得粉末为丹参酮?,。(,)药典提取法【,】，精密称取丹参粉,(,,，精密量取甲醇,,,,，加入称重，回流,小时冷却，称重并补足甲醇至原重。过滤，取滤液经,(,,,滤膜过滤(取滤液浓缩、放置，即得。 五、微波提取法例，称取已粉碎的丹参药材,, ,，放入经改造的微波炉中 , 酉,,衄菹盍堂硬?堂焦论塞 赶叁围??磺酸纳劁备王艺硒宜进行微波回流提取，然后按照药典法醇提，即得。 六、丹参渣中提取阐，将水煮提过的丹参残渣干燥打成粗粉，称取,,,，加入,倍量,,,的乙醇，加热回流,小时，过滤，再加,(,倍量,,,,，醇，加热回流,小时，再重复操作一次，将乙醇溶液减压浓缩，放置，即可析出丹参酮，，,。 对于上述各类提取方法，有人【,,，,,瑚憎做过比较，认为,一环糊精辅助水提丹参工艺的丹参酮，， ,总量显著高于水提丹参工艺(,,,(,,);超临界(;,,)流体萃取优于有机溶剂(苯)的提取，提取物呈桔红色，而溶剂法提取所得产品为红褐色，超，,缶界(;,,)流体萃取物其外观质量明显优于有机溶剂提取物。微波提取法优于醇提法;渗漉法、回流法对丹参酮，，,提取率影响差异不大，从生产周期考虑，回流法时间较短，利于生产，且丹参酮，，,提取率亦较高，而渗漉法提取时间太长，且丹参粗粉对后续水 溶性成分的提取工艺不利，极易使药材糊化。对于上述各类提取方法，从工业化生产角度考虑，尽可能根据设备条件，选用工序简化的方法进行。,(,(,全合成制备 对丹参酮，，,进行全合成，,,,,年,,,,,,,等【,,】以,,甲氧基一,一四氢萘酮为原料经十二步反应，,,,,,,,,等【,,】以,，,，,,三甲氧基苯甲酰基丙酸为原料通过十五步反应制得丹参酮，，,;,,,,年，，,,,,,等,,以,,乙酰基儿茶酚为原料，经对醌中问体即,一甲氧基苯并呋喃,,，,,醌与,，,,二甲基一,一乙烯基环己烯进行,,,,,,,,,,,加成，再经过芳构化、呋喃环转位得到邻醌结构，进一步脱氢，共经过十五步反应得到丹参酮，，,;,,,,年中国医药研究发展中心沈家祥等…,首先合成邻醌中间体,一甲基苯并呋喃,,，,一醌，通过其与,，,(二甲基乙烯基环己烯进行,,,,,,,,,,,,加成，再经过进一步脱氢芳构化制得丹参酮，，,。 上述四种全合成方法，原料不易得到，反应步骤较长，生产成本高，根据合成路线，虽然均得到目标产物，但收率较低，不适于开展工业化生产，近二十年未见有新的全合成方法出现。,(,丹参酮?,磺酸钠的主要药理作用 丹参酮?,,潢酸钠是丹参酮，，,经磺化处理后得到的一种衍生物，与丹参酮，，,相比较，其极性更大，水溶性更好，而且作用剂量更小，疗效更显著。同时，由于磺酸基的引入，赋予了丹参酮，，,磺酸钠不同于丹参酮，，,的更宽广的药理作用范围，用途更为广泛。分述如下: 一、钙拮抗和保护心肌作用 随着心肌梗死研究的进展，损伤心肌保护日 , 酉,,埋蒸盍堂逐土堂焦监塞 坦叁酮，～?磺酸鱼剑釜王苎硒究 益受至?重视，钙反常是心肌钙代谢紊乱引起的心肌损伤的主要原因，有人认为,,,〕丹参酮,,磺酸钠是一种钙拮抗剂，能加强缺血预处理(，,,)，缩小心肌梗死面积和减轻组织损伤作用，，,,能提高心肌细胞及内皮细胞,,的含量，丹参酮，，,磺酸钠能强化，,,的保护作用，从而改善冠脉微循环，实现保护心肌作用。 丹参酮，，,磺酸钠对豚鼠心脏乳头肌慢向钙内流的影响与,,,,,〔,,，,,〕等报道的戊脉安及硫氮酮作用相似。由于血小板粘附、聚集、凝血及血栓形成时均需,,,十参与，心肌收缩时更离不开,,,，，因此丹参酮,,磺酸钠的抗血小板、抗凝血、抗血栓形成以及对心肌损伤的保护作用都可用钙拮抗来解释。 岳平等阳用豚鼠离体心脏灌流造成心肌钙反常模型，以丹参酮，，,磺酸钠为保护剂，测定心肌组织蛋白释放和钙摄取量，观察作用效果，并与己知钙拮抗剂异搏定相比较，结果显示，丹参酮,,磺酸钠对心肌钙反常损伤有明显的保护作用，能抑制钙内流减轻钙反常过程中心肌组织钙沉积和心肌损伤所致的蛋白酶释放，该作用在一定范围内具有剂量依赖关系。运用氧电极方法，以差速分离的正常大鼠的心吸作用的影响，结果发现，丹参酮?,磺酸钠可清除氧自由基，并可在线粒体的内膜外促进还原型辅酶，(,,,,,快速氧化。丹参酮?,磺酸钠的这种作用可减轻因,,,,的堆积所导致的损伤因素的累积(糖酵解过程的抑制、三羧酸循环的抑制、氧自由基的过量产生、乳酸钠堆积等)，在多个环节上承担其对心肌的保护作用【,,,,】。 应用离体心脏灌流法造成心肌缺氧一再给氧损伤模型，分离心肌线粒体，以原子吸收分光光度法测定线粒体钙含量，用,,,,示踪一微滤膜法测定线粒体钙摄取率，结果显示，氧反常心肌线粒体严重钙超载，且钙摄取率下降，而丹参酮,,磺酸钠可使二者均得到改善，其机制可能是因膜稳定作用和(或)钙拮抗作用阻止钙超载的发生，而维持线粒体的钙转运动能。焦选茂等,,,】的 进一步研究证明，丹参酮?,磺酸钠能够抑制线粒体的呼吸活性，而且证明它是呼 吸钙复合体饵，量)的抑制荆，但尚不能确定它到底是抑制复合体怠还是抑制复合 体宜。.