1. 随机_对照_试验

香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 1 随机对照试验 [原文载于 2007年人民卫生出版社李立明主编《流行病学》第 6版主编推荐阅读章节 128-162 页] 目 录 第一节 概述 .................................................................................................................. 2 一、定义 ................................................................................................................ 2 二、发展史 ............................................................................................................ 3 三、实例 ................................................................................................................ 4 四、基本框架 ........................................................................................................ 4 五、基本名词和概念 ............................................................................................ 4 第二节 随机对照试验设计的一般 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 和原理 .......................................................... 6 一、对照的原理 .................................................................................................... 6 二、随机分组的原理和 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ................................................................................ 8 三、盲法和安慰对照的原理 .............................................................................. 14 四、提高依从性和随访率的重要性 .................................................................. 14 五、维持原随机分组分析的原理 ...................................................................... 15 第三节 随机对照试验的立题及其相关的设计 ........................................................ 15 一、流行病学研究设计的一般原则 .................................................................. 15 二、确定研究的问题和目的 .............................................................................. 16 三、研究对象的确定 .......................................................................................... 17 四、干预措施的确定和设置 .............................................................................. 17 五、对照组干预措施的设置 .............................................................................. 18 六、结局的确定和测量 ...................................................................................... 20 第四节 随机对照试验中的追踪随访和资料收集 .................................................... 21 一、追踪随访 ...................................................................................................... 21 二、资料收集 ...................................................................................................... 23 第五节 随机对照试验的统计分析和疗效估计 ........................................................ 24 一、随机对照试验统计分析的作用和一般原则 .............................................. 24 二、基线资料描述和组间可比性分析 .............................................................. 24 三、治疗效果的点估计 ...................................................................................... 25 第六节 随机对照试验样本量的大小和估计 ............................................................ 30 第七节 随机对照试验设计的变异 ............................................................................ 32 一、四期试验 ...................................................................................................... 32 二、大规模试验 .................................................................................................. 32 三、单人重复交叉试验 ...................................................................................... 34 四、序贯试验 ...................................................................................................... 34 五、整群试验 ...................................................................................................... 34 六、交叉试验 ...................................................................................................... 35 七、研究交互作用的试验 .................................................................................. 35 八、开放性试验 .................................................................................................. 35 九、非随机分组的试验 ...................................................................................... 36 第八节 随机对照试验中的质量控制 ........................................................................ 36 第九节 随机对照试验中的伦理问题 ........................................................................ 37 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 2 随机对照试验 第一节 概述 一、定义 随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）是在人群中进行的评估 干预措施效果的实验性研究，由于对实验条件的控制不可能像实验室和动物研究 那么严格，因此把它称为试验，而不是实验。“随机”特指将研究对象随机分配到 各比较组的分组方法，随机分组是随机对照试验区别于观察性流行病学研究最重 要的特征之一。关于随机对照试验的定义，请参见框 6a-1。 框 6a-1. 随机对照试验的定义 随机对照试验是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的 实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预 措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差 别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照 试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原 随机分组分析等降低偏倚的措施。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最 严谨、最可靠的科学方法。 病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果关系。在 研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究属于观察性研究，即研究者只 能观察自然或研究对象人为选择形成的暴露对健康的影响，暴露与无暴露，以及 暴露的多少，非研究者可以干预。其结果是，由于暴露不同而形成的比较组之间 不存在必然的可比性，组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。 与观察性研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方式，即 随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组彼此完全可比， 完美解决了观察性研究中的混杂问题。 虽然在研究因果关系方面，随机对照试验远远优于观察性研究，但是由于伦 理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不能 按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险因素。 因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施（如可能有益的治疗、 预防措施）对人体的作用。 这些可以人为施加的对健康有益的因素和措施，就是医学用来改善人民健康 的干预措施。评估医学干预措施效果的重要性显而易见，因为医学资源有限，很 多干预措施都有一定的不良作用，使用无效的措施不但浪费资源，还会给病人带 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 3 来不必要的伤害。重视科学评估医学措施的效果，是当今医学领域的重要趋势之 一。 二、发展史 医生对受治病人的观察，也许是人们验证干预措施效果最原始、最朴素、最 简便的方法。然而，现代生物医学实验研究的两个主要特征是采用对照和对实验 条件的严格控制，后者以保证试验组和对照组间在整个研究过程中都完全可比。 比如，在动物实验中，可以采用同窝的动物作为对照，可以严格控制用药途径、 剂量和时间，以及限制和统一动物的生活环境和条件，保证比较组间的可比性。 然而，由于伦理等因素的限制，这些措施在人群研究中是不可行的。因此，验证 治疗效果的科学方法的发展，主要集中在对照组必要性的认识和如何获得可比的 对照组两个方面。 最早记载的对照研究可以追溯到十八世纪中叶。1753年，英国的 Lind医生 将 12名坏血病患者分为六组，每组两人，分别给予不同的膳食治疗，发现橙汁 和柠檬汁有利于坏血病病人的康复。虽然 Lind 已经意识到组间病人可比性的问 题，并采取了配对的方式来减少组间病人转归因素的差异，但是他的分组方式本 质上是人为的随意的，可能与疾病的转归因素相关，因而组间病人转归的区别不 能肯定地归因于治疗方法的差别。 1662 年，佛兰德医生（Van Helmont）怀疑当时盛行的放血疗法的临床价 值，向同行提出了一个大胆的挑战，建议找几百个发热或胸膜炎的病人作为研究 对象，为了公平比较，并建议用抽签的方式将病人分为两组，一组病人用非放血 的方法治疗，另一组接受放血治疗，然后看哪组病人的转归更好。虽然佛兰德的 挑战并没有付诸实践，但他提出的抽签分组以达到公平比较的思想，对研究方法 的进步有着重要的历史意义。 抽签也曾用来解决临床研究中对病人公正的问题。有时研究所比较的治疗的 益处相差很大，如比较一个可能很有效的药物与无作用的安慰剂。若让病人自己 选择接受哪种治疗，显然不合适，可能很少人会选择安慰剂。若由研究者来决定， 分到安慰剂组的病人会觉得对他们不公平，而退出研究。为了解决这个问题，研 究者可以采用抽签的方式决定病人的分组，多数病人可能不会接受人为不公平的 分配，但往往会接受“命运”的裁决。当然，也可以用掷骰子和抛硬币分组的方法， 以达到公平分组的目的。 在这些为了“公平公正”的分组方式的背后，蕴藏着一个重要的科学原理：抽 签分组可以达到比较组之间各种影响疾病转归因素的完全可比，使得比较组间任 何转归上的差别可以真正归结于组间治疗的不同。直到 20世纪中叶，科学家才 从理论上论证了抽签分组对实现组间可比性的作用，从而奠定了 20世纪医学研 究最重要的科学研究方法－随机对照试验－最重要的理论基础。1948 年《英国 医学杂志》刊登的“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”是随机对照试验最早的范 例之一，它确立了对照、随机分组、分组隐匿等随机对照试验的基本原则。 通过几百年的努力，二十世纪中叶，医学确立了评估和比较不同干预措施效 果最科学的方法，这就是随机对照试验。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 4 三、实例 公认的第一个随机对照试验是 1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结 核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。 该试验对 107 例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标 准的病人，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素 治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。随机分组的方法是基于随机数字表产生随 机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的时候，随机分组 中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分 配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。试 验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知 道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例 不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔 6小时一次共计 2g的链 霉素注射治疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。 6 个月后，结果发现，7%的链霉素组病例和 27%的卧床组病例死亡。影像 学显示 51%的链霉素组病例和 8%的卧床组病例病情有明显改善。18%的链霉素 组病例和 25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床 组病例明显。8例链霉素组病例和 2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。 四、基本框架 图6a-1和图6a-2描述了随机对照试验的基本框架和每个研究阶段的工作目 的、内容和方法。 五、基本名词和概念 1. 干预措施 狭义的医学干预措施多指临床上的治疗措施。广义的干预措施系指一切可以 人为施加的用来改善人民健康的措施和活动，可以是针对个人的，如治疗，也可 以是针对一个人群的，如提供洁净的饮用水。常用的医学干预措施包括：药物和 非药物治疗（如外科手术）、卫生政策、预防策略、医学筛检、诊断检查、医疗 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 5 卫生管理、健康教育、医疗卫生服务融资方式等。为了便于阐述和讨论，我们有 时会把干预措施简单地叫做干预、措施或治疗。 2. 干预组和对照组 最简单最常见的对照试验只有两个平行的比较组。本章将统一把接受被评估 的干预的一组叫干预组，给予对照干预（或安慰治疗或无干预）的一组叫对照组。 3. 干预的作用 干预的作用一般指干预在人体对结局影响的能力，它包括有益作用和不良作 用两个方面。当对照组干预为安慰剂或无治疗时，干预组和对照组之间临床结局 的差别反映干预作用的大小。 4. 效力和效果 干预的效力（efficacy）是干预措施在理想条件下所能达到的治疗作用的大 小，是干预措施的最大期望效果。所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人 的依从性、以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治疗来说，效力是 一个药物自身的一般特征。 干预的效果（effectiveness）是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的 治疗作用的大小。干预效果有时又称临床效果或临床疗效，或简称为效果或疗效。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 6 因此，医疗条件越好，即诊断的准确性、病人的依从性、以及医生的技术和能力 越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗效也就越大。反之，疗效就越小。 因此，效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果，不是一项干预的 普遍特征，它的大小往往随地区和人群的不同而不同。也就是说，一项干预措施 在实际应用时的作用的大小，主要由效力和外在的医疗卫生条件两个因素决定。 5. 安全性和不良作用 安全与危险成反比。一项干预措施的不良作用越大，其安全性就越低。不良 作用一般由副作用引起，其大小表现在受治人群中不良反应事件发生频率的高 低。一项干预措施产生不良反应的危险就是不良反应产生的概率。与疗效的估计 一样，干预组和对照组之间不良反应事件频率的差别，才能显示干预措施不良作 用的大小。 6. 干预的益害比 任何医学干预措施，不管是否有效，都或多或少有一定的不良作用，如果没 有明显的不良作用，至少实施时耗费（人力、物力和财力）资源。一项有价值的 干预措施必须益处大于害处，医疗卫生服务才不至于做无用功。在评估干预措施 效果时，不但要了解干预的有益作用，还要知道其不良作用，才能权衡其益害比 例，作出全面正确的评价。 按照疗效和不良作用的对比，可把医学干预措施分为三类：益处大于害处， 害处大于益处，益害比尚不确定。即使是益大于害的干预措施，其益害比会随着 服务条件和水平的降低而降低，甚至会由益大于害变成害大于益。 第二节 随机对照试验设计的一般原则和原理 随机对照试验之所以区别于其他流行病学研究方法，在于它独特的控制偏倚 的措施。下面将逐一讨论每种措施的原理和方法。 一、对照的原理 1. 影响疾病转归的因素 长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最直接最 有力的证据，然而现代研究发现，受治病人病情的好转不等于治疗一定有效，它 可能完全是治疗特异作用以外的非特异因素导致的，也可能与治疗无任何关系， 因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。除治疗的特异作用外，影 响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病自然转归的作用（受年龄、性别 和病情等因素的影响）、回归中位作用、治疗的非特异安慰作用（见图 6a-3）。 (1) 疾病自然转归的作用 影响疾病转归的一个 重要因素是疾病发生、发 展和转归的自然趋势，又 称自然病史，它与致病因 素、病人个体状况以及周 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 7 围环境等有密切关系，有相当一部分患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。 例如急性丙型肝炎患者中约 30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个 月内症状会明显减轻。再以感冒为例，即使没有任何治疗，大部分病人在两周左 右会痊愈，如果某新药能使 90%的感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在 缩短病程上具有任何价值。 (2) 回归中位作用 回归中位作用十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、 血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如 果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血 压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会自然“回归”到平时的 正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果（见图 6a-4），这主要由测量指标本身的自然变化以及测量随机误差引起。例如，在初 次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%。 (3) 治疗的非特异性安慰作用 很多干预措施对病情都有一种非特异的安慰作用，安慰作用的产生与很多因 素有关，比如病人和医生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗 环境、疾病特征等。安慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用，但在某些情 况下，比如患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安 慰作用与治疗的实质无关，无特异治疗作用的“假”治疗或安慰治疗，比如，由淀 粉制作的在形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安慰剂，会产生与真 实治疗同样大小的安慰作用。安慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用 的显著程度令人吃惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%的面肌功能失调性病 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 8 人疼痛会完全或几乎完全缓解；腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗后，疼痛 程度、频率以及功能评分均可改善 20%～40%。 2. 对照组的必要性 由此可见，治疗的特异作用、非特异安慰作用、疾病自然转归作用以及回归 中位作用，交织在一起，共同影响疾病的转归。在一组受治病人中，无法将这些 因素的作用彼此区分开。为了确定治疗特异作用的存在和大小，只有通过对照的 方法，设立相对于治疗组的无治疗对照组，使两组非特异作用大小相当，相互抵 销，那么组间临床结局之差将真实反映治疗特异作用的大小（见图 6a-5）。对 照是准确测量治疗作用的基础。 3. 对照的含义和要求 随机对照试验中的对照有两层含义：一是指施加于不同比较群组的干预措施 间的对比或比较；二是为此目的而形成的可比的比较群组，即对照组。可比的对 照组是比较的基础，是所有临床试验都必须遵循的科学原则，而不同组干预措施 的对比则完全取决于具体的研究目的，因研究目的不同而不同。 通常情况下，用一种干预措施（可以是安慰治疗或无治疗）作为比较的标准 或参照，接受该措施的研究对象则被称为对照组。理想的对照群组必须完全可比， 也就是说除评估的干预措施外，在研究的自始至终，所有可能影响有关临床结局 或疾病转归的因素在各比较组间可比或没有差别，从而在各组都不施加干预措施 时，组间临床结局不存在差别；只有这样，在组间施加不同干预时，组间临床结 局的差别才能归因于不同干预措施效果的差别。 二、随机分组的原理和方法 （一）随机分组的原理 影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预效果大小的前提。要获得 组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和未知的可能影响病人转归的因素无 关，这种分组方式就是常说的随机分组。随机分组是获得组间可比性最可靠的方 法，是随机对照试验的重要的科学基础之一。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 9 随机分组意味着所有的受试者具有相同的（或一定的）概率被分配到试验组 或对照组，分组不受研究者、临床医生和受试者好恶的影响。随机分组可以用抽 签、掷硬币、抛骰子等方法，更科学、更可靠的是使用随机数字进行分组。 尽管随机分组看上去非常简单，还是经常会有误解和误用。比如，按照出生 日期（奇偶年份）、医院病案 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 数字、或受试者参与试验的时间（单双日）， 交替将病人分配到不同研究组的方法，它们经常被用作随机分组的方法，但是都 无法使得受试者有相同的机会进入不同的研究组。因此，这些方法不是严格意义 上的随机分组，属于假随机分组（pseudo-randomization）或类随机分组 （quasi-randomization）。 （二）简单随机分组举例 假如我们要把 20个病人随机分为 A、B两组，并希望两组各得 10人（因为 两组人数相等时统计效率更高）。具体的做法是，按照病人的入选顺序（序号见 表 6a-1），利用随机数字，参照以下步骤进行： 1. 取得与需分配的病人数相等的随机数字 随机数字可以从有关书籍中得到，也可以用计算器和计算机程序获得，尤其 是采用复杂的随机分组方法时，计算机有其独特的优点。假如我们通过计算机获 得了以下 20个随机数字，它们依次是 61、28、98、94、61、47、03、10、67、 80、84、41、26、88、84、59、69、14、77、32。 2. 将随机数字分组 将这 20个随机数字分成两组的方式有很多种，最简单的方法是将奇数分入 A组，偶数分入 B组，本例将采用这种方法，A组给以评估的治疗，B组给以安 慰剂对照。当然，也可将尾数为 0～4的随机数字分到 A组，尾数为 5～9的数 字分到 B组；也可将尾数为 0、1、4、5、8的随机数字分到 A组，尾数为 2、3、 6、7、9的数字分到 B组。 3. 将随机数字分配给病人并决定每个病人的治疗方案 将随机数字分配给每个病人时，必须按照预先制定好的随机数字的排列顺 序，依次分给病人，然后按照随机数字对应的治疗方案，将病人分组，随机数字 分配的过程至此完成。表 6a-1的最下两行是分组的结果，比如，编号为 1号的 60岁的满族女性病人，随机数字为 61，分到 A组，将接受评估的治疗。又如， 编号 11号的 58岁的汉族男性病人，随机数字为 84，分到 B组，将接受安慰剂 治疗。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 10 表 6a-1. 20例病人的随机分组情况 病人 编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 性别 女 女 男 女 女 女 男 男 男 男 男 女 女 女 女 女 女 男 女 女 年龄 60 64 37 57 41 31 60 64 58 16 58 63 23 37 20 33 39 40 49 42 民族 满 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 满 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 汉 随机 数字 61 28 98 94 61 47 03 10 67 80 84 41 26 88 84 59 69 14 77 32 分组 A B B B A A A B A B B A B B B A A B A B 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 11 （三）随机分组可以获得比较组间所有转归因素的可比 随机分组的主要目的是获得所有可能影响转归的因素在比较组间的可比性。 随机分组完全独立于任何疾病转归因素，不受任何因素的影响，因此随机分组能 够真正实现比较组的可比性，从而减少了任何其他选择性或随意分组而可能引起 的偏倚。由于这类偏倚是由于不恰当的选择性分组造成的，往往称作选择偏倚。 从另一个角度看，这个偏倚是由于组间的不可比造成的，更确切地应该叫做混杂 偏倚。 在观察性流行病学研究中，如队列研究和病例对照研究，比较组间暴露的不 同往往是研究对象人为选择的结果。比如，吸烟与否是一个人为的选择，男性更 容易有吸烟的习惯，因此在研究吸烟与肺癌的关系时，必须采取一系列复杂的措 施，控制除吸烟外其他可能影响癌症发病的因素在吸烟者和不吸烟者之间的不同 造成的混杂，这些因素如年龄、性别、职业等。控制混杂首先需要知道可能的混 杂因素有哪些，然后通过特殊的研究设计方法（如配对和限制），来控制部分混 杂因素，更切实有效的方法是收集混杂因素的资料，在分析资料时通过统计分析 进行调整。由于预先知道和收集所有可能的混杂因素是不可能的，因此即使设计 和分析都很严谨的观察性研究，也不能使所有的混杂因素都完全得到控制。 在比较不同治疗措施效果的干预研究中，由于研究对象还没有接受所比较的 治疗，研究者有可能通过一定的分组方法，使比较组可比，避免观察性研究中由 于选择性暴露引起的混杂。随机分组正是利用了干预研究的这个特征所采取的控 制混杂的有效措施。随机分组的一个重要特点是简单有效，它根本不需要知道可 能影响转归的因素有多少、是什么，更不需要收集相关资料和进行统计调整。由 于随机分组对疾病转归因素的平衡是无选择性的，因此可以无选择地平衡比较组 间所有已知和未知的因素，这样获得的比较组在所有已知和未知的因素方面都是 可比的。因此，不同于队列研究和病例对照研究等观察性研究，随机分组获得的 组间可比性是完美无缺的。 （四）分组隐匿的原理和必要性 上述的随机分组方法存在着一个致命的缺陷。当审核病人入选条件的研究人 员知道下一个（随机数字所对应的）病人治疗方案时，研究者可能会根据下一个 病人的特征和自己对不同治疗方案的好恶，人为地决定入选或排除该病人；病人 也会因此人为地决定是否参与研究。这样的分组受疾病转归因素的直接影响，与 非随机的分组方式无异，不能实现随机分组的根本宗旨，无法起到控制选择偏倚 的作用。 为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方案，一种防 止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿 （allocation concealment），采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组 （concealed random allocation）。没有分组隐匿的随机分组，是有缺陷的，不 能起到预防选择偏倚的作用。研究表明，与采用隐匿分组的随机临床试验比较， 没有采用隐匿分组的随机对照试验会高估疗效达 40%。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 12 随机分组联合分组隐匿，才是真正意义上的随机分组，否则，随机分组将和 随意分组没有任何区别。分组隐匿不同于盲法，前者在分组完成时结束，后者则 在分组完成时开始，盲法不能用于所有的随机对照试验，如比较外科手术与药物 治疗的临床试验，但是任何随机对照试验都必须使用分组隐匿。当然，在使用安 慰剂对照的随机对照试验里，分组隐匿和盲法将成为不可分割的两个环节。 因此，进行随机分组时，必需特别注意以下四个原则：(1) 随机数字的分配 必需在确定纳入一个病人后才能进行；(2) 随机分配方案必需隐匿；(3) 一个病 人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；(4) 一个病人的分组 时间应尽可能接近其治疗开始的时间。 （五）小样本时随机分组可能出现的问题 根据表 6a-1可以计算出例一中随机分组后两组的人数和可比性，从表 6a-2 可以看出，出乎意料的是，A组有 11人，B组只有 9人，两组人数不但不等， 更重要的是，A组 22%为男性，而 B组 45%为男性，两组差别很大，平均年龄 和民族构成在两组也不一致，没有实现随机分组欲达到组间可比和人数相等的初 衷。其实这样的结果并不令人惊讶，完全是由于样本量太小所致，当样本量足够 大时，这些问题会同时迎韧而解。例如，一项比较不同药物治疗心肌梗塞效果的 6,010人的大规模随机对照试验，随机分组后，两组在人数、年龄、性别、体重、 心肌梗塞史、吸烟史和平均收缩压等方面几乎完全一样（表 6a-3）。 以上例子说明了随机对照试验中一个往往被忽略的重要特征：样本量不但与 研究的把握度（power）有关，同时也是保证组间可比的重要因素，只有样本量 足够大的研究，随机分组才能真正有效地起到控制组间不可比所引起的混杂作 用。 表 6a-2. 例一中随机分组后两组的比较 组别 每组人数 男性人数 (%) 平均年龄（岁） 汉族人数 (%) A 9 2 (22%) 48.2 7 (78%) B 11 5 (45%) 41.6 11 (100%) 表 6a-3. 一项 6,010人的临床试验对照组和实验组的比较 人数及影响疾病转归的因素 试验组 对照组 人数 3004 3006 平均年龄(岁) (标准差) 61.8 (11.5) 61.9 (11.7) 男性 (%) 71.8 72.9 平均体重 (公斤) (标准差) 76.5 (13.3) 76.7 (13.4) 吸烟者 (%) 67.3 66.3 心肌梗塞史 (%) 14.5 14.7 平均收缩压 (mmHg) (标准差) 135.8 (23.1) 134.7 (23.4) 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 13 随机分组的特点见框 6a-2。 框 6a-2 随机分组的特点 → 分到哪一组完全由随机数字决定 → 分组隐匿是随机分组不可缺少的组成部分 → 每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组 → 随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子 → 样本越大，组间可比性越好 → 无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调整 （六）复杂的随机分组方法 当样本量比较小时，简单随机分组可能不能有效地保证组间可比和组间人数 相当，但是小样本的临床试验又是经常遇到的，这时可以考虑采用更复杂的随机 分组方法。这类分组方法大致可以分为两类，一类是保证组间人数相等或相当的 分组方法，如固定终末比例随机分组（random allocation rule）、重抽式随机分 组（replacement randomization）、区组随机分组（blocked randomization）、 固定偏比例随机分组（biased coin randomization）和变动偏比例随机分组（urn randomization）。另一类是保证已知影响疾病转归因素组间可比的方法，如分 层区组分组法（ random permuted blocks within strata）和最小差异法 （minimization）。关于复杂随机分组方法的原理和方法，请参考有关临床试验 的专著。 （七）应该避免的非随机分组方法 非随机分组不能达到比较组间的可比性，在临床试验中应尽量避免。比如， 研究者按照病人的病情，将重型病人分到 A 药组，将轻型病人分到 B 药组，即 使两个药物的疗效无任何区别，也会得出 B 药优于 A 药的错误结论。明显的非 随机分组的方法还包括按性别、年龄、有无合并症、付款能力和病人意愿等的分 组方式。 还有一类貌似合理的分组方法，常见的有按照病人的出生日期、就诊时间、 住院日期、住院编号和婴儿出生时间等交叉分组。这些似乎和病人未来转归无关 的事件，可能存在着某种关联。比如研究发现，夜间、周末和假期出生的婴儿围 产期死亡危险高于其他时间出生的婴儿。又如，在工作时间和夜晚就诊病人的病 情一般会比白天和周末就诊病人的病情重一些。另外，根据病人特征决定分组， 医生和病人都会预先知道下一个病人将会接受的干预，从而引入人为因素对分组 的干扰（见本节二（五）分组隐匿部分），造成比较组之间事实上的不可比。广 义地讲，当影响疾病转归的因素可能影响或决定分组的结果时，都不可能真正保 证组间的可比性。目前，有缺陷的非随机分组的临床试验，尤其是在中医药研究 中，仍十分常见，应引起重视。 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 14 三、盲法和安慰对照的原理 随机分组只保证了研究开始时组间的可比性，研究过程中可能会发生一些事 件，如退出、失访和组间治疗替换等，这些事件的发生往往不是随机的，可能与 治疗的组别有关，从而会破坏组间的可比性，当这些事件同时又与临床结局相关 时，偏倚便会产生。 例如，病人可能会不满自己被分配到无治疗组，从别的医生那里寻求额外的 治疗，或者完全退出研究；病人也可能会因为治疗组明显的副作用或安慰剂组病 情无改善而退出研究；医生可能会因为同情安慰剂组的病人，给予他们更多精神 上的关怀，从而在该组引入更多的安慰作用；资料收集者可能会因为知道治疗的 分组情况，有意无意地对治疗组病人的询问和检查做得更仔细，甚至有意地引入 测量上的误差。 盲法（blinding或 masking）会在一定程度上帮助降低这些事件在组间发生 的不均衡性，从而维持组间可比。盲法是一种蒙蔽治疗分组的措施，就是在治疗 和追踪随访期间，保密每一个研究对象的治疗分组，使参与研究的人员（包括研 究对象、医生、资料收集人员和统计分析人员）不知道分组情况。使用盲法的时 候需注意以下几个方面：(1) 应尽可能“蒙蔽”所有参与研究的人员；(2) 与无治 疗比较时，需使用安慰剂对照；(3) 比较两种不同药物时也应该使用盲法；(4) 即 使是不完美的盲法，也应尽可能使用，如安慰针灸；(5) 有时盲法是不可行的， 如比较外科和药物治疗。 安慰剂对照特指给予对照组的无效的安慰治疗。安慰治疗除不具有特异治疗 作用之外，其他各方面都尽可能与治疗一致。比如，安慰剂药片，在外观、形状、 颜色甚至味道等方面都与真实药片相同，但可能是由无任何治疗作用的淀粉制作 的。安慰剂一方面可以达到蒙蔽试验参与人员，实现盲法；另一方面可以产生安 慰作用，在估计疗效时，排除治疗的安慰作用。研究表明，无双盲的试验有可能 夸大 17%的疗效。虽然安慰对照试验有其特殊的地位，由于伦理的原因，安慰 对照试验正逐渐减少，并由采用现行有效治疗措施作为对照的临床试验所替代。 四、提高依从性和随访率的重要性 依从性指研究对象按照研究目的对治疗的要求进行治疗的程度。依从性是实 现治疗效果的前提，病人没有吃药，就无法从治疗中获益，研究就无法显示治疗 的效果。依从性降低通常会造成低估治疗的效果。在评估药物效果的试验中依从 性的高低十分重要。可以试想，当依从性为零时，即治疗组和无治疗组在治疗上 的差别将等于零，两组在疾病转归方面的差别将也会等于零，显示药物无效。更 糟糕的情况是，治疗组病人都放弃了治疗，而安慰剂组病人都接受了其他有效的 治疗，导致安慰剂比治疗更好的错误结论。 病人失访会造成研究对象转归资料的缺失。失访首先会造成样本量的流失， 降低研究的统计把握度。失访的原因多种多样，研究对象可能移居它地，可能不 愿继续参与研究，可能在资料收集前已经去世，或由于其他任何原因而失去了联 系，造成这些病人结局资料的缺乏。其实，丢失已经收集到的资料的后果与失访 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 15 无异，区别在于与研究对象没有完全失去联系，丢失的资料有机会补上。任何有 结局资料的研究对象都不属于失访。 有些病人自始至终根本没有接受治疗（不依从的一种），在估计疗效时剔除 这些病人似乎是合理的。失访时由于缺乏结局资料，分析资料时人们可能觉得不 得不剔除这些研究对象。然而，由于不依从和失访事件不可能是随机发生的，剔 除这些研究对象势必造成各组余下病人的不可比，从而破坏了随机对照试验最重 要的组间可比性原则。如果这些事件与转归有关，就形成了典型的混杂条件，从 而造成效果估计的偏倚。解决这些问题的根本方法是做好病人的筛选、依从和随 访工作，最大限度地降低这些事件发生的机会。 五、维持原随机分组分析的原理 然而，无论研究者尽多大努力，失访和不依从等事件仍会发生，如果这些事 件发生的比例不大，可以在统计分析时采用维持原随机分组分析（intention to treat analysis, ITT）的方法，以减少这些事件导致的组间不可比而引起的偏倚。 在进行维持原随机分组分析时，应遵循以下三个原则：(1) 不能剔除任何随机分 组分配的病人；(2) 不能更换任何随机分配的病人的组别；(3) 结局资料缺失时， 假设该病人治疗失败。 维持原随机分组分析的主要目的是，保持随机分组获得的组间可比性。由于 第三个原则，维持原随机分组分析一般会低估治疗的效果。一般来讲，与高估的 效果相比，低估的效果更利于医学决策。当效果低估时，实际效果一定更大，干 预措施是否可取尚可考量。然而，当效果高估时，实际效果一定比观察的小，或 者根本无效，甚至有害，这时，等于对疗效没有确定的信息。 第三节 随机对照试验的立题及其相关的设计 一、流行病学研究设计的一般原则 任何流行病学研究都不可能获得绝对意义的真值或真实情况。研究设计的目 的之一是减少误差，缩小观察值与真实值之间的距离，使观察值尽可能接近真实。 流行病学研究中的误差可分为两大类：偏倚（包括混杂）和抽样误差。 减少偏倚的主要方法是严格遵循一种科学研究设计的一般原则。随机对照试 验的一般原则包括：对照、随机分组、分组隐匿、盲法、降低失访、维持原随机 分组分析等措施。降低抽样误差的主要方法是增加样本量，其他措施包括选择研 究事件发生率高的人群和增加观察时间等。 然而，一个没有任何误差的研究回答的可能是一个没有任何实际价值的问 题。因此一个随机对照试验结果的意义和价值不但取决于研究的科学质量高低 （即误差的大小），同时还取决于研究的立题以及与立题有关内容的设计。本节 将注重讨论与立题有关的内容的设计，主要包括四个方面：病人的定义和招募、 治疗的设置、对照的选择，以及临床结局的确定。 减少误差只是保证研究科学性的考虑。任何科学研究，在人力、物力、财力 和时间方面都有一定的局限，同时还受伦理学原则的限制，必需在保证研究科学 性和可行性的同时，最大限度地保护研究对象的利益，减少对他们的伤害。就是 香港中文大学 公共卫生与基层医疗学院 唐金陵 随机对照试验 16 说，任何流行病学研究的设计都不是科学上最完美的，是对影响研究设计科学性、 可行性和伦理性三个因素的考量和平衡的结果，任何只顾一个方面的研究设计都 是不现实的。 科学性指研究的方法学质量，即对偏倚控制的程度。可行性指在现有人力物 力财力的条件下，实施和完成研究的可能性。比如，受可行性的限制，很少大型 临床试验的观察超过 10年。伦理性指研究过程中对病人健康和利益保护的程度。 比如存在明显有效的治疗时，使用安慰对照是不符合伦理原则的，应使用现有最 好的治疗作为对照。 二、确定研究的问题和目的 随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否 有效是否益处大于害处的问题。与无治疗相比，辛伐他汀（simvastatin）是否可 以在血脂中度偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的五年发病和死亡 的危险，就是一个典型的随机对照试验的研究问题。这类研究问题一般含有四个 主要内容：疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预 （comparison）、临床结局（outcome）。英文将这四个内容简称为 PICO，随 机对照试验立题的实质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。 医学的干预措施是多样的，不仅仅是药物治疗，还包括其他治疗措施（如外 科手术）、诊断、服务管理模式、卫生政策，以及医疗卫生系统等。研究目的主 要有两种，一是对干预措施本身的有效性和安全性进行评估，二是与其他同类措 施进行比较，决定它们的相对价值。不同病人不同干预措施的组合构成了不同的 研究目的，以化学治疗的药物为例，随机对照试验的研究目的不外乎以下几种： (1) 评估效果不明或可疑的药物；(2) 研究一个药物的剂量效应关系；(3) 比较 不同给药方式效果的差别；(4) 评估老药新用的效果；(5) 比较不同药物的效果； (6) 研究药物间的交互作用；(7) 确定药物在特定病人或环境下的效果；(8) 重 复验证重要的研究。 确定研究目的和制订研究方案时，必需充分分析和权衡科学性、可行性、伦 理性。以研究某药物是否可以预防肝癌的发病危险为例，这样的研究往往需要长 期追踪观察成千上万的健康人。从科学性上讲，每个入选的病人必需经过彻底的 检查，如通过询问病史和使用各种血液、生化、影像学和组织活检等检查，以排 除现患肝癌的可能性，但这样的检查费用很大，往往是不可行的。只排除医生明 确诊断的肝癌，就是由于可行性导致的让步，也不会明显降低研究的科学性。另 外，为了排除一例肝癌，使成千上万的人遭受肝组织活检的害处，也不符合伦理 的原则。 另外，从科学性上讲，这样的预防性研究最好追踪观察到每一个