雄激素对女性骨质代谢的作用

雄激素对女性骨质代谢的作用 国外医学 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 生育分册2005年24卷第6期 6CarmonaF,CristobalP.CasamitjananR.eta1.Effectoftubal sterilizationonovarianfollicularreserveandfunction.AmJObstet Gyneco1.20o3.189f21:447.452 7Bulent.TirasM.NoyanV.OzdemirH.eta1.Thechangesinovarian hormonelevelsandovarianaaerybloodflowrateafterlaparoscopic tubalstelizati0ILEurJObstetGynecolReprodBio12001,99(2):219-22l 8TimonenS,TuominenJ.IrjalaK.eta1.Ovarianfunctionandregulation ofthehypothalamic?pituitary?ovarianaxisaftertubalsterilization.J ReprodMed.2002.47f21:l31.136 9DarP,SachsGS.StrassburgerD.eta1.Ovarianfllnctionbeforeandafter salpingectomyinartificalreproductivetechnologypatients.Hum Reprod,2000,15fl1:142.144 10TalJ,PahieliY,KorobotchkaR,eta1.Ovarianresponsetogonadotropin stimulationinrepeatedIVFcyclesafterunilateralsalpingectomy.J AssistReprodGenet.20o2.19f10):45l455 llStrandellA.LindhardA.WaldenstromU.eta1.Prophylactic salpingectomydoesnotimpairtheovarianresponseinIVFtreatment. 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SUSproximaltubalocclusion.FertilSteril.20o1.75(3):612.617 雄激素对女性骨质代谢的作用 南京医科大学第一附属医院内分泌科(210029)贾悦孙敏综述崔毓桂审校 摘要雄激素对骨骼的作用因骨骼部位,物种,性别和年龄的不同而异.雄激素和雌激素都能保持松质骨量 和完整性,且与年龄和性别无关.雄激素和雌激素一样都引起破骨细胞凋亡而抑制成骨细胞凋亡.虽然雄激素对松 质骨的作用主要依赖于局部芳香化转变为雌激素发挥,但至少在啮齿动物中雄激素可以直接通过雄激素受体(AR) 发挥作用.雄激素主要通过AR和雌激素受体ct(ERct)也参与介导骨膜下成骨,高浓度雌激素通过ERI3介导则抑制 骨膜下成骨.虽然雄激素 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现出与雌激素类似的骨骼保护作用,但也有与雌激素不同的效应. 关键词雄激素雌激素骨质代谢骨质疏松 雌激素对女性骨质及其代谢的作用已众所周 知,而雄激素可以经过芳香酶的作用转变为雌激素, 发挥其对骨质代谢的作用.越来越多的研究发现,雄 激素具有独立于芳香化酶通路外的效应.女(雌)性 体内的雄激素主要来自肾上腺.女性血清雄激素水 平变化很大,其中睾酮(T)浓度远低于男性,而其他 弱雄激素和前雄激素的水平与男性接近,如脱氢表 雄酮硫酸盐(DHEA—S)和雄烯二酮.其主要的活性形 式是T,后者可转化为雌二醇(E)和双氢睾酮(DHT). 因此.雄激素作用可能通过雄激素受体(AR)和雌激 素受体(ER,包括ERa和ERI3亚型)介导,对骨质 代谢作用的依据概括为:?骨骺软骨细胞都表达 AR,ERa和ERI3,提示雄激素直接和间接影响青春 期身体”猝长”和骨骺板闭合.并且与AR,ERa和 ERI3等受体有关.?成骨细胞表达AR,ERa和 南京医科大学第一附属医院中心实验室 收稿日期:2004一ll一08修回日期:2005—05—26 ERI3.但三者表达的量和变化各有特点.?鸟类和大 鼠破骨细胞上都表达AR,提示雄激素对破骨过程 也有作用.因为雄激素直接作用于破骨细胞,促进其 凋亡?通常认为成骨细胞来源于骨髓中多能间充 质干细胞.骨髓干细胞,巨核细胞和内皮细胞表达 AR,ERa和ERI3,表明雄激素具有促进成骨的作用. 雄激素对女性骨骼作用的临床研究 临床研究发现.雄激素促进女性骨质代谢,增加 骨骼密度. 一 ,雄激素过多病例的提示 雄激素刺激青春期骨骼生长发育.对多囊卵巢 综合征(PCOS)的研究发现,患者雄激素水平升高, 骨密度增加.患者有体毛加重,肌肉构成男性化,皮 肤油腻粉刺生成等男性化的表现,提示雄激素过多 的作用.虽然PCOS患者的体质量指数(BMI),体格 构成和月经不规则(月经稀少或闭经)可能影响结果 分析.但不能排除骨密度增加与雄激素增多相关[51. ? 284? PCOS患者升高的雄激素致骨密度增加的具体 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 尚需要进一步探讨,可能直接由AR介导,或者与雄 激素的芳香化作用有关.肥胖PCOS患者的骨密度 比非肥胖PCOS患者更高,而肥胖者体内的类固醇 芳香化作用水平显然较非肥胖者高,说明在PCOS 患者骨密度的机制中,其雄激素的芳香化作用不可 忽视.即过多的雄激素被骨组织的芳香化作用,转化 为雌激素,后者经由ER介导.需要指出是,PCOS还 可能伴有其他的代谢异常,异常程度也可能不等,如 低性激素结合蛋白(SHBG)和高胰岛素血症,可以导 致生物活性的雄激素水平升高.进而影响PCOS的 骨质代谢.体格构成的差异也影响骨代谢,特定部位 骨密度差异可能更说明PCOS患者的骨代谢情况[51. 雄激素过多还见于女性多毛症.PCOS研究发 现.多毛女性的骨峰值比年龄配对的正常女性组高, 在使用BMI校正后仍然如此.治疗女性多毛时需要 考虑治疗药物对患者骨骼的影响.尤其是采用促性 腺激素释放激素类似物(GnRHa)和AR拮抗剂,单 用或联用都应注意121.AR拮抗剂氟他米特单独使用 时对腰椎骨密度没有明显影响.而另一种安体舒通 与炔烯雌醇联用时可能造成相同部位的骨密度下 降.这些观察缺少对照,为期过短.用GnRHa抑制雌 激素和雄激素水平,造成多毛症女性发生类似于绝 经后女性的骨质丢失.有趣的是,AR拮抗剂——安 体舒通(但不是氟他米特)与GnRHa共同治疗女性 多毛6个月后,仍能保持原有的骨密度.与以往研究 结果相反,具体机制不明. 绝经后女性使用雄激素是否有骨骼保护作用, 尚未见报道.女性绝经后循环中肾上腺雄激素尤其 是DHEA.S下降70%.但这与骨丢失和骨折风险增 加的关系尚有待循证医学证据.而且这种肾上腺雄 激素主要通过AR介导还是经过芳香化间接作用于 骨,更缺乏深人的研究[61. 二,雄激素的补充治疗 T与E在绝经后女性具有抗骨吸收作用.该作 用比促进骨质合成代谢作用更强,表现为骨密度增 加,骨转化的生化指标降低l7l.多数研究显示,绝经 后女性雄激素补充后骨吸收下降.骨形成的生化指 标虽然仍然降低,但总的结果是骨量增加.但也有部 分研究显示,在雄激素补充治疗的初期.骨形成指标 有一过性升高.除了抑制骨转化外,雄激素补充治疗 还影响其身体肌肉构成.从而间接影响骨质代谢和 骨质量.多数结果显示,无论肌肉注射还是贴皮吸收 T制剂,均使绝经后女性的非脂肪体质量增加,肌肉 国外医学计划生育分册2005年24卷第6期 力量增强. 联合应用雌激素和小剂量T治疗绝经女性的 骨质疏松,可以减轻雌激素对骨质合成的抑制作用. 表现为骨形成生化指标升高161.显然,联合应用可以 比单独应用雌激素获得更好的骨密度.然而.绝经后 女性长期雄激素补充治疗的副作用也不可忽视.目 前尚缺乏长期安全性和有效性的观察.因此,在治疗 绝经女性时,雌,雄激素联用的方法尚不能作为临床 常规来推荐使用[81. 人体内的弱雄激素DHEA/DHEA.S转化为雄 激素或雌激素后可以发挥间接的良性作用.如增强 体力,改善性生活,提高生活质量等.动物和人体实 验证明,超生理剂量的DHEA对身体构成及碳水化 合物代谢具有明显的影响:但补充适量DHEA可以 抑制神经退化性疾病,改善抑郁,稳定机体免疫,改 善血脂代谢,保护心血管等I901.近来多项研究探讨 了DHEA对骨骼的影响.一项安慰剂对照,双盲试 验,研究年龄>70岁的老年女性,结果显示:50mg/d 的DHEA使血清DHEA.S水平升高.伴随骨吸收生 化指标稳定下降,某些部位的BMD上升121.研究发 现,DHEA.S水平最低的老年女性.经过DHEA治疗 后获益最大.研究同时发现,DHEA治疗后T和E: 水平升高,提示DHEA可能是作为一种前体激素发 挥作用.Miller等…研究成年发病的垂体前叶功能减 退女性患者,采用双能x线吸收法测定BMD和体 脂组成,结合血清激素水平进行单变量回归分析.结 果表明雄激素水平,尤其是DHEA和游离睾酮.与 BMD密切相关. 胰岛素样生长因子I(IGF.I)是长骨生长的一个 必需因子.在干骺端刺激软骨细胞的增殖和分泌.在 皮质及松质骨的骨形成过程中也刺激成骨细胞的增 殖与分化,以及I型胶原的合成.激活碱性磷酸酶的 活性,刺激骨钙素的产生,并促进肾脏产生l,25. (OH)2D3.Genazzani等【21给绝经早期和绝经晚期的 女性补充DHEA,发现受试女性不仅血清中由 DHEA衍生的性激素(如E.,E:,雄(甾)烯二酮A,T) 水平升高,而且血清中GH和IGF.I水平也升高.补 充DHEA具有与补充雌/孕激素相似的对GHRH. GH.IGF-I轴系的影响,说明DHEA不仅是一种合成 激素的前体,可能还具有独立于衍生后性激素作用 之外的作用.神经性厌食症女性通常比较年轻.血清 DHEA和雌激素水平较低.给神经性厌食症的女性 DHEA和性激素替代治疗,1年后用双能x线吸收 法检查髋关节及脊柱的BMD,发现DHEA和雌激素 国外医学计划生育分册2005年24卷第6期 替代治疗(ERT)均提高BMD,骨吸收指标——尿氨 基一末端多肽水平显着降低,表明DHEA和ERT均 可以降低骨质吸收.与ERT相比,DHEA治疗6-9个 月时,患者血清中骨形成指标——骨特异碱性磷酸 酶和骨钙素均出现短暂的升高,而且BMD升高与 骨形成标记物的增加和血清IGF—I水平升高成正 相关I131. 雄激素对雌性骨骼作用的机制 一 ,雄激素通过性激素受体参与的作用 雄激素对骨骼生长和成人骨代谢的作用是通过 对骨单位结构中不同类型细胞的直接作用发挥的, 间接作用也可以通过肌肉或血管细胞实现.雄激素影 响软骨细胞进而影响骨骼长轴生长最终影响身高【l41. 直接将T注射到大鼠的生长板部位可以增加生长 板厚度.与雌激素类似,雄激素还通过调节成骨细胞 的细胞因子及生长因子而发挥局部作用.TGFI3和 IGFs参与骨形成.而白细胞介素6(IL一6)增加破骨 活性.雄激素诱导TGFI3和IGFs生成,抑制IL一6,表 明雄激素对成骨有利.去势对两性的皮质骨和松质 骨均有影响,但松质骨无性别差异,而皮质骨有两性 不同.去势后的松质骨骨丢失类似于女性绝经后的 表现,但皮质骨骨丢失对去势有抗性.研究发现,雄 激素促进培养的成骨细胞前体细胞增生和分化,并 降低成骨细胞/骨细胞的凋亡.雄激素对前破骨细 胞/破骨细胞的直接作用尚无定论,但已经发现破骨 细胞表达AR,而且雄激素抑制破骨细胞骨吸收活 性【. 可以被芳香化的T是强力的骨量维持剂.T可 以完全防止卵巢切除(ovx)大鼠松质骨的骨丢失. 甚至低于生理水平的T就有效果,并且与年龄无1. 在OVX大鼠,雄激素的骨保护作用是通过AR发 挥,而不是ERs发挥.因为这个作用可以被AR拮抗 剂阻断.但不能被ER拮抗剂或芳香化酶抑制剂阻 断I161具有弱雄激素作用的DHEA和雄烯二酮也可 以维持OVX大鼠骨量.不能进行芳香化作用的 DHT对OVX小鼠和大鼠骨量维持同样具有作用. 但DHT在老年大鼠的效应比T差.尤其是对皮质骨 的作用,往往需要比T更高浓度的DHT才能达到维 持松质骨的保护性作用.在OVX大鼠中,芳香化和 非芳香化的雄激素都具有骨保护作用,尤其对松质 骨.非芳香化的雄激素似乎比可芳香化雄激素作用 弱.可能是因为可芳香化的雄激素除AR途径外还 具有ER介导的途径.选择性ER拈抗剂ICI182— 780可以诱发健康或OVX大鼠的松质骨丢失,但不 ? 285? 影响T替代的OVX或正常大鼠骨骼平衡.而选择 性雌激素受体调节剂(SERMs)部分已经应用于绝经 期骨质疏松治疗,可以逆转OVX以及高龄造成的骨 质丢失121.AR一拮抗剂如氟他米特或醋酸环丙氯地孕 酮(CPA)可导致与性别无关的骨丢失,而组织形态 学结果支持AR一拮抗剂可以引起明显的骨形成抑制 和骨吸收增加I18J. ERa基因敲除(ERKO)小鼠(未去势)的松质骨 骨量增加,可能与血清中较高水平的T通过AR作 用有关.可能也通过升高循环IGFI进而增加松质 骨骨量.雌性ERa和ERI3双敲除(DERKO)的未去 势小鼠和芳香化酶基因敲除(ArKO)的小鼠.松质骨 骨量均下降.说明T可以通过ER和AR介导的双 重机制,对维持雌性小鼠松质骨骨量具有良性的作 用.ERI3受体敲除(BERKO)并OVX的小鼠,松质骨 的骨丢失可以被E或DHT治疗所抵消.DHT和T 均可以增加OVX的ERKO或DERKO雌性小鼠的 骨量.再次表明雄激素激活AR.可以增加OVX小 鼠的松质骨的骨量I191 二,雄激素对雌性骨骼作用的其他机制 男性青春期的特点表现为长骨生长,肌肉量明 显增加.后者可以提供更强的机械压力环境,这对骨 骼平衡有良好的刺激作用.因此体格构成的变化如 肌肉量增加,脂肪量减少,可能对骨量增加和维持有 良陛的作用.雄激素增加肌肉量并间接促进骨生长 的具体机制需要更多的研究,体外研究支持机械压 力环境学说和性激素的间接作用.ERa介导男女 两性拉力相关的成骨细胞增殖作用.但机械拉力和 性激素在女性体内的变化和关系还不清楚. 出生后的生长主要受GH—IGF—I轴的调节.生长 率降低影响皮质骨但不影响松质骨量.GH—IGF—I轴 提供了性激素骨作用的另一个间接机制,包括骨骼 长轴和放射状生长.GH受体或IGF—I敲除小鼠都表 现为骨骼量和生长率的性别差异消失.雄激素水平 的改变明显影响GH—IGF—I轴的功能.雄激素抵抗 (AR突变)的Tfm大鼠因为缺乏新生儿期的雄激素 刺激作用,GH表现为”雌性型”,最终导致雌性特征 的骨骼生长和骨量.性发育期两性的GH—IGF—I活 性均明显升高,血清IGF—I水平在雄性的体内高于 雌性【211.提示性激素通过GH—IGF—I轴调节骨骼生长 和骨量. 综上所述,在体内,外的研究表明,雄激素除通 过AR直接作用于雌性骨细胞外,还通过芳香化作 用转化为雌激素经由Ers介导发生作用,并调节 ? 286? GH.IGF.I轴问接地发挥作用. 参考文献 lRussoCR.LauretaniF.BandinelliS.eta1.Agingboneinmenand women:beyondchangesinbonemineraldensity.OsteoporosInt. 20o3.14f71:531.538 2VanderschuerenD.VandenputL,BoonenS,eta1.Androgensand bone.EndocrRev.2oo4.25f31:389.425 3KimBT.MosekildeL,DuanY,eta1.Thestructuralandhormonal basisofsexdifferencesinpeakappendicularbonestrengthinrats. JBoneMinerRes,20o3,l8f1):l50.155 4LorenzoJ.Anewhypothesisforhowsexsteroidhormonesregulate bonemass.JClinInvest,2003,l1lfl1):l64l-l643 5KirchengastS,HuberJ.Bodycompositioncharacteristicsandfat distributionpatternsinyounginfertilewomen.FertilSteril.2004.8l f31:539.544 6KearnsAE.KhoslaS.Potentialanaboliceffectsofandrogensonbone. 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ESHRE和ASRM达成共识,推荐PCOS的诊断标准 为以下3项中的至少2项:?少数或无排卵.?临床 和/或生化有高雄激素表现.?超声检查发现多囊性