【doc】嗅神经鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤的研究进展

【doc】嗅神经鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤的研究进展 嗅神经鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤 的研究进展 解剖科学进展ProgressofAnatomicalSciences2004,10(3):261,263 嗅神经鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤的研究进展 刘曾旭,张玉生,王向东,刘德明 (1.江西医学院解剖学教研室,江西南昌330006;2.江西医学院第一附属医院神经内 科,江西南昌330006) 【摘要】中枢神经系统损伤后的治疗一直是神经科学研究中的一大难题.嗅神经 鞘细胞是分布于嗅觉 系统中嗅球和嗅上皮基底膜的一种特殊的胶质细胞.大量的研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明:嗅神经鞘细 胞在中枢神经系统内能长 距离的迁移,能促进轴突的再生和髓鞘的形成.不管是中枢性还是周围性的嗅神经 鞘细胞均能促进损伤神经 元的再生.鼻腔是嗅神经鞘细胞自体移植供体的来源.本文综述了近年来嗅神经鞘 细胞移植治疗中枢神经 系统损伤再生的研究现状和进展. 【中图分类号】R339.12【文献标识码】A【文章编号】1006—2947(2004)03—0261 —03 ActualityandProgressinStudiesonTransplantationofOlfactoryEnsheathing CellsforRepairingtheInjuredCentralNervousSystem LIUZeng—xu,ZHANGYu—sheng,WANGXiang—dong,UUDeming (1.DepartmentofAnatomy,jim~gxiMedicalCollege;2.DepartmentofNeurology.theFirst Aflqliated HospitalofjiangxiMedicalCollege,Jian/~iNanehang330006China) 【Abstract】 Thetreatmentofthedamageofcentralnervoussystemhasbeenabigpuzzleinthefiledofneuro — science.Olfactoryensheathingcells(OECs),foundintheolfactorybulbandolfactorylamina propria,arespecial diacellsintheolfactorysystem.ManyfindingsshowedthatOECshadtheabilitytomigrateov erlongdistanceinthe centralnervoussystem(CNS)andtopromotethefommtionofmylinsheathandregenerationofaxons.Bothcentrally andperipherallyderivedOECscanpromotetheregenerationofthedamagedneurons.Thenasalcavitymightbean accessiblesourceofOECsforautologoustransplantation.Recentadvancesusingolfactorye nsheathingcellstopromote regenerationofinjuredcentralnervoussystemwerereviewed. 中枢神经系统(CNS)损伤的发生率越来越高. 治疗一直是神经科学研究中的一大难题.究其原 因,一方面是由于中枢神经系统损伤后的再生能力 极其有限;另一方面是对中枢神经系统损伤的再生 和调控机制缺乏足够的认识,因而难以从根本上改 变中枢神经系统损伤的预后.中枢神经系统损伤修 复的研究一直受到临床医学和神经科学领域的高度 重视.近年来,大量研究表明:CNS不同神经元均可 对移植的嗅神经鞘细胞(OECs)产生良好的反应. 因此,OECs很有可能成为中枢神经再生的通用促进 剂.本文就嗅神经细胞移植治疗中枢神经系统损伤 的研究现状和进展综述如下. 1OECs的来源 OECs分布于嗅神经全长,从嗅上皮基底膜一直 【收稿日期】2003—12—20 【基金项目】国家自然科学基金项El(30060034);江西医学院科学 基金项目(A2) 到嗅球.在嗅球主要位于嗅球的表面两层(嗅神经 纤维层和嗅小球层).至于是否深入到颗粒层仍有 争议….形态学和免疫组织化学研究表明:OECs 来源于嗅上皮祖细胞,在营养信号引导下向嗅球迁 移】.这有别于星形胶质细胞及少突胶质细胞等 起源于脑泡的CNS胶质细胞. 2OECs的形态和免疫学特征 OECs是唯一在一生中能支持轴突不断从嗅上 皮向中枢神经系统生长的细胞.OECs兼有星形胶 质细胞和雪旺氏细胞的形态特征.与星形胶质细胞 一 样,OECs表达胶质纤维酸性蛋白(CFAP),在血 管壁形成终足,以及参与形成胶质界面,此界膜大致 色勾勒出了嗅神经轴突与嗅球颗粒层嗅小球的交界 线3】.然而OECs在免疫细胞化学,超微结构特征 以及轴突功能联系方面与雪旺氏细胞及星形胶质细 胞存在明显的不同J.如OECs对神经生长因子受 体(P75NGR)Laminin细胞粘附分子L1(CAM一1)和 Vimentin有阳性免疫反应J,在体外,OECs对 ' 262'解剖科学进展2004年第10卷第3期 A2B5,Ran2及微管相关蛋白2(MAP-2)为免疫反应 阴性,而这些抗原是星形胶质细胞的标记物[5】.在 电镜水平,OECs核呈锯齿状,染色质分布不均,高电 子密度的胞浆中有微丝散在分布.而星形胶质细胞 核呈卵圆形,胞浆电子密度低,中间丝成束分布]. 在嗅觉传导路上,OECs成束包裹嗅神经轴突,引导 它们穿过PNS与CNS移行区和蛛网膜下腔,进入嗅 球.体外OECs与神经元共同培养时,它可以包裹 神经元轴突形成髓鞘,支持神经突起生长[7;而星 形胶质细胞在体外对神经元的存活和轴突生长只有 一 般的营养作用,不形成髓鞘样结构.OECs不具有 少突胶质细胞的免疫学特征,虽然它能表达0,2A (少突胶质细胞的标记物).但缺乏其它相关标记 物的表达,包括对Rip,抗.半乳糖脑苷酯,HNK.1, GD一3和A2B5等的表达J. OECs有时被称为嗅觉系统的雪旺氏细胞 (SCs),但两者在细胞来源和免疫学特性上明显不 同.SCs来源于神经嵴细胞,而OECs来源于嗅基 板J.两者对L1,P75NGR和A5E3均呈阳性免疫 反应,不同的是:OECs表达中枢形式的GFAP,SCs 不表达:OECs不表达HNK.1和半乳糖苷酯,而SCs 则均能表达. 3OECs功能及修复中枢神经系统损伤的研究进展 哺乳动物出生后不久,其中枢神经系统即丧失 了支持轴突再生能力,而含有OECs的嗅球却终身 保留了这种能力.OECs在发育阶段和成年期均可 包裹生长或损伤修复的嗅神经纤维,防止它们与其 他神经胶质细胞接触,从而建立适宜的生长环境. 这一独特作用,有其独特表现形式基础. Li【.(1997)认为OECs移植是促进脊髓损伤 后轴突再生的有效手段,而且伴随有功能恢复.随 后Ramon.Cueto等?报道在脊髓损伤后注射嗅神 经鞘细胞悬液能明显促进轴突再生.研究表明, OECs可分泌神经营养因子,轴突生长刺激物质等, 能促进轴突再生和髓鞘的形成.嗅觉系统的免疫组 化和原位杂交提示OECs可以分泌脑源性神经生长 因子(BDNF),神经生长因子(NGF),神经营养因子一 3(NT.3),神经营养因子4(NT4)等,还能表达层粘 连蛋白(Lammin),纤维粘蛋白(FN),胶质源性连接 素和神经细胞粘附分子(N—CAM),这些因子均能支 持轴突的延伸和髓鞘的形成?HJ.更重要的是 OECs在正常情况下存在于CNS,与CNS的整合及 在CNS内的迁移是自然的,也使得OECs所形成的 支架桥梁,能够穿越再生轴突无法逾越的胶质瘢痕. 另外OECs还可减轻脊髓炎症反应或细胞构筑的破 坏….杨浩等?纠的研究表明,在体外培养时.OECs 对GABA能神经元有明显的促进作用.OECs移植 已成为了细胞移植的又一个研究热点,为脊髓损伤 提供了一种新的治疗手段.研究表明在中枢神经系 统损伤修复中OECs移植比雪旺细胞移植更佳.最 近国内,外有不少有关OECs与脊髓损伤修复的报 道,而且国内黄红云等人?刮在动物实验研究基础 上,将OECs移植治疗脊髓损伤(SCI)的方法应用于 临床.他们对23例SCI晚期患者进行OECs移植 治疗,结果所有患者损伤的脊髓功能均有改善.从 而改变了目前SCI晚期功能恢复尚无有效治疗的现 状.但是以上研究OECs都取自同种异体的胚胎或 成年动物,这就使得OECs的临床应用受到很大的 局限.Jike等利用鼻粘膜固有层(OLP)内富含 OECs,将OLP碎片直接移植于脊髓全横断的断端间 隙内.发现大鼠瘫痪后肢运动功能有一定程度的恢 复,可明显促进损伤部位轴突的生长,而且与接受培 养嗅鞘细胞移植组无明显差异.嗅粘膜在临床上可 以通过鼻腔活检的方法获得,这就使得OECs的自 身移植成为可能.但是他们所用OECs也取自于同 种异体的成年动物.这在临床上还是受到一定程度 的限制.脊髓再生是一个极其复杂的过程;嗅神经 鞘细胞促进轴突再生的内在机制还不完全清楚;而 且OECs来源明显不足.虽然通过细胞培养的方法 可获得高纯度及长生存期的嗅神经鞘细胞,但过程 较繁琐,耗时较多,耽误脊髓损伤后的治疗时机,同 时未作特殊处理的异体神经移植因为免疫排斥作用 未能达到预期效果.如果能用含有异种动物的 OECs组织直接移植治疗脊髓损伤,不仅能功能的解 决OECs的来源问题,而且可为临床治疗脊髓损伤 争取时间,可以避免脊髓损伤后继发性再损伤的发 生.但是,国内外未见相应的报道.这主要因为异 种移植难免产生免疫排斥反应.将OECs植入CNS 其它部位(如边缘系统),亦可对移植的OECs产生 良好的反应.因此,OECs很可能成为中枢神经再生 的通用剂. 4OECs移植与脱神经髓鞘疾病及其他疾病 OECs还具有SCs样的髓鞘形成能力,当它们与 背根神经节共同培养时,它们能围绕轴突形成髓 鞘.在体内,移植到脊髓的OECs可以在轴突周 围重新形成髓鞘,部分恢复了动作电位的传导功 2004年第1O卷第3期刘曾旭等嗅神经鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤的研究 进展.263. 能.当OECs植人成年动物CNS脱髓鞘区后,可 包裹轴突形成髓鞘.OECs的许多功能属性目前 还不完全清楚.在嗅神经中,OECs包绕着大量的轴 突,轴系膜和纤维束.然而,移植后,它们与轴突主 要按1:1的比例形成髓鞘.这一现象提示对脱髓鞘 轴突功能的恢复来讲,OECs细胞移植是一种有效的 方法.细胞移植的效果要取决于有效移植人的数 量.OECs移植可能可以用来治疗肌萎缩(脊髓)侧 索硬化.最近国内还有人研究用OECs细胞移植来 治疗周围神经损伤.在动物实验方面取得一定的进 展 5展望 OECs移植治疗中枢神经损伤的研究是一种新 的令人兴奋的领域.但是仍有很多尚未解决的问 题:?细胞来源有限,如何发现足够的,简便的来源. ?同种异体的免疫排斥反应如何解决.?是否还有 其他部位的组织来源.解决的方法可能有:?发现 足够的,简使的来源.如异种移植.?自体移植以 克服免疫排斥反应.?使用天然或人工合成材料. ?分子介入治疗.?早期移植以减少继发性的再损 伤. 从神经病学及神经外科学的实践来看,神经损 伤,特别是中枢神经损伤后再生困难,所以这一方面 研究的进展是激动人心的.OECs不仅在脊髓损伤 及神经根损伤的研究方面取得了进展,而且OECs 移植还可能在治疗视神经损伤引起的失明,前庭蜗 神经损伤引起的耳聋,中风引起的瘫痪,神经退行性 疾病治疗等方面发挥重要作用.OECs移植治疗中 枢神经损伤方面虽然取得一定的进展,但我们应清 醒的看到:欲将OECs移植发展成为一种成熟的治 疗疾病的方法.还需要做大量的研究工作. 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