丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱、异丙嗪药物依赖者脑白质完整性的研究

丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱、异丙嗪药物依赖者脑白质完整性的研究 丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱、异丙嗪药物 依赖者脑白质完整性的研究 药物依赖性杂志(ChinJ1)mgDepend)201120(2).105—二1O [论着] 丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱,异丙嗪 药物依赖者脑白质完整性的研究术 周旭辉,王绪轶刘军郝伟h (中南大学湘雅二医院精神卫生研究所,长沙,41001I) (湖南省脑科医院,长沙,410007) ? 1O5? 摘要目的:观察在中国南方新近出现的盐酸丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱,异丙嗪药物依赖者(简称BSP依赖 者)脑白质完整性的变化,并比较其与海洛因依赖者脑结构损害的异同.方法:采用弥散张量成像方法对l6例 BSP依赖者,20例海洛因依赖者停药3d各向异性分数(fractionalanisotropy,FA)进行组间对照研究,并设立18例 正常对照者.结果:与正常对照组相比,BSP依赖者额叶,胼胝体,顶叶以及颞叶脑区FA值降低;与海洛因依赖组 相比,BSP滥用组在左侧后扣带回处白质FA值低于海洛因依赖组,其他区域未见差异;BSP依赖者和海洛因依赖 者均存在双侧胼胝体前端FA值降低.结论:BSP依赖者额叶,胼胝体,顶叶以及颞叶脑区白质完整性下降,这进一 步提示神经核团(灰质)之问神经联系(白质)的损害可能是脑功能连接异常的结构基础.前额叶和胼胝体前端FA 值降低可能是药物依赖者一个重要影像学特征. 关键词丁丙诺啡;东莨菪碱;异丙嗪;白质;各向异性分数;弥散张量成像 oBSERVATIONONWHITEMATTERINTEGRITYAMoNGTHE ABSTINENTPATIENTSWITHDEPENDENCEoNSUBLGUAL BUPRENORPHINE.SCoPoLAMINEANDPREMETHAZINE ZHOUXuhui一,WANGXuyi,LIUJun,HAOWei (MentalHealthInstitute.2XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha,410011) (DepartmentofPsychiatry,HunanBrainHospital,Changsha,410007) ABSTRACTObjective:Recently,anintravenousabuseofbuprenorphinetables,scopolamineand promethazinesolution(BSP)hasbeenemergingamongheroin— dependentindividualsinsomeareasof SouthernChina.theaimofthisstudywastoexplorethebrainstructuralpathologicalchangesinthe patientswithBSPdependence,bydiffusiontensorimaging(DTI).Methods:BSP— dependentpatients(n= 16),heroin—dependentindividuals(n:20)andage/education, matchedheahhycontrolsubjects(n= 18)wereassessedbyfractionalanisotropy(FA)duringrestingstate.PatientswithBSPandheroin dependencewereexaminedbyDTIscanningafter3daysofabstinence,whilecontrolsub;ects weretestedonlyonce.Results:BSPdependentsubjectsexhibitedsignificantlylowerFAinthecorpus callosum.frontal,parietalandtemporalwhitematter(WM).TheWMlesionsinBSPaddictsweresimilar tothoseofheroin—— dependentindividuals.ResultsoftheDTIshowedsignificantlyreducedFAinthe anteriorcorpuscallosuminbothBSPusersandheroindependentsubjeetscomparedtonormalcontrols. Conclusion:BSPdependentpatientsshowedreductioninWMintegralityinfrontal,parietalandtemporal regionsandcorpuscallosum,whichfurthersuggeststhattheWMlesionsbetweenneuralnucl eusesmay 国家973资助项目(2003C515400);国家自然科学基 金(30370522);中南大学研究生教育创新工程立 项(2340—77205)资助 一通讯作者:E,mail:weihao57@gmail.tom ? l06?中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2011,20(2):105—110 betheneuropathologicalsubstrateofabnormalfunctionalconnectivity.ReducedFAinthean teriorcorpus callosumandprefrontallobemaybeavaluableimagingfeatureindrugaddicts. KEYWORDSbuprenorphine;scopolamine;promethazine;whitematter;fractionalanisotr opy; diffusiontensorimaging 近年来,我国一些自愿戒毒机构将国家规定管制 的精神药品丁丙诺啡(buprenorphine)加东莨菪 碱(scopolamine),丁丙诺啡加异丙嗪(promethazine), 东莨菪碱加异丙嗪作为戒毒药给海洛因成瘾者使用 时,因保密不严造成丁丙诺啡合并其他药物的应用 方法外泄,以致用此方法替代吸食(注射)海洛因的 人员不断增多J,造成该类药品在国内部分地 区(如长沙,北海,东莞等)的海洛因成瘾人群中形 成滥用趋势.丁丙诺啡针剂获得不易,故滥用者 将盐酸丁丙诺啡舌下片(buprenorphinesublingual tablet)溶于注射用水中,与东莨菪碱,异丙嗪注射液 混合静脉滥用(简称BSP滥用).虽然丁丙诺啡合 并其他药物滥用在国外早有报道J,但BSP滥用 现象实为首次出现. 越来越多的研究证实,药物成瘾不仅可导致大 脑灰质的损害,而且可能涉及了白质的病理变化,以 及皮质传导的损害.弥散张量成像(diffusiontensor imaging,DTI)是近年来磁共振成像技术的一项重大 进展.DTI在药物成瘾中的应用才起步不久,最开 始主要用于酒依赖,之后逐渐开始应用于可卡因,大 麻以及甲基苯丙胺滥用者以及吸烟者,到目前为 止很少运用于阿片类依赖或滥用人群.本研究采用 DTI方法通过比较急性戒断后(即停药后d3)BSP 依赖者和海洛因依赖者脑白质完整性,旨在探讨 BSP依赖者脑白质的改变,为戒毒临床康复治疗提 供理论指导. 1对象和方法 1.1研究对象 所有研究对象均为男性,汉族,年龄25—45a, 初中以上文化程度,右利手,吸烟者,体格检查,心电 图及生化检查未见异常,排除其他精神疾病以及神 经系统疾病,或一级亲属中有严重精神或神经系统 疾病史.实验前向所有研究对象详细告知实验目 的,方法以及可能的不适和风险,签署知情同意书. 研究对象分为3组,分别是BSP依赖组,海洛 因依赖组以及正常对照组.所有研究对象的一般资 料详见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1.两组药物依赖者均来源于2007年3 月一2007年9月湖南省长沙市公安局强制戒毒所 的强制戒毒人员,共36例,BSP组l6例,海洛因组 20例.两组均符合DSM—IV阿片类物质依赖的诊 断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ;有明确的静脉注射BSP或海洛因滥用史, 且均已产生典型的躯体依赖和精神依赖,停药后有 典型的戒断综合征和强迫性觅药行为;人组前丁丙 诺啡试剂盒或吗啡试剂盒尿检为阳性.正常对照组 来自中南大学湘雅二医院的后勤工作者以及院外个 体经营者,共l8例.3组研究对象在年龄,受教育年 限以及日吸烟量上无显着性统计学差异(P>0.05). BSP依赖组和海洛因依赖组首次吸食海洛因年 龄分别为24.5a?s4.5a,25.2a?s4.3a;总的吸 毒年限为10.8a?s3.4a,9.5a?s4.5a;13平均吸 食海洛因量1.0g?S0.4g,1.1g?s0.6g.BPS组 滥用"1+1"时间为2.3a?s0.9a;平均日使用BSP 的剂量分别为:丁丙诺啡片2.2mg?51.5mg,东莨 菪碱注射液2.3mg?S1.4mg,异丙嗪注射液392.9 mg?268.8mg.BSP组与海洛因组在首次使用海 洛因年龄,既往海洛因日使用量,给药途径(均为静 脉注射)以及总吸毒年限(BSP依赖组的吸毒年限 为海洛因使用年限与BSP使用年限的总和)上无显 着性统计学差异(P>0.05). 1.2研究流程 BSP依赖组和海洛因依赖组选择在停药3d 后,在医生指导下放松5min后进行弥散张量成像 扫描.选择该时点的原因是,经历过急性戒断症状 后(即停药3d后)患者才能在接受结构磁共振检查 时保持头部不动,尽可能减少尾影出现,这样才能采 集到准确合格数据,而且停药后可减少将药物对结 构磁共振的急性效应. 1.3磁共振检查方法 1.3.1磁共振检查扫描参数采用平面回波成像序 列在平行于前后联合线平面扫描得到弥散加权成 像.扩散敏感梯度方向l3个,扩散敏感系数b= .同时进行轴位扫描得到弥散张量 1000S?mm, 成像(b=0),采集参数:重复时间(repetition,TR)= 12000ms;回波时间(echotime,TE)=105ms;矩 阵=128×128;视野(FOV)=24×24em;层厚=4 mm;层间隔=0mm;共扫描30个连续层面.扫描 时间14min24S. 中国药物依赖性杂志(ChinJD兀lgDepend)2011,20(2):105—110 表1研究对象的一般资料和成瘾药物使用情况(?) ? 1O7? 注:总的吸毒年限包括吸食海洛因以及"1+l"的吸毒年限 1.3.2数据的初步处理根据Basser的公式…计算 弥散张量矩阵,得到三对本征值(,入:,)和本征 矢量值.每一点的主方向与最大本征值的本征矢量 方向一致,并根据下面的公式计算分数各向异 性(fractionalanisotropy,FA): FA:三二兰三,(A): ,/2(A+A+A;) 受试者的b=0图像首先配准到标准 MNI(MontrealNeurological[nstitute,MNI)空间的T2 模板上,然后将变换参数应用到每个受试者对应的 FA图像,从而完成每个受试者FA图像的空间标准 化.最后,用半高全宽4mm高斯滤波器对每个FA 图进行空间平滑,以降低噪声和弥补空间标准化的 误差. 1.4数据的统计分析 以像素为基础,用两样本,检验对患者组和对 照组的FA值进行组间比较(P(uncorrected)< 0.001),然后在全脑出现显着性差异的像素集合 中,选取100个以上连续一体的像素的高亮 区(cluster>100)视为两组问有显着性差异的区域. 2结果 2.1BSP依赖组和正常对照组之间的比较 结果如表2所示,停药3dBSP依赖组在右侧 额上,中回,双侧眶额皮质下/胼胝体前端,左侧顶下 小叶,左侧颞上回以及右侧颞中回区域白质FA值 低于正常对照组,未见BSP依赖组白质FA值高于 正常组区域. 表2停药3dBSP依赖组比正常对照组白质FA 低的脑区 2.2海洛因依赖组与正常对照组之间的比较 停药3d海洛因依赖组在双侧眶额皮质下/胼 胝体前端,右侧胼胝体后端,右侧中央后回,左侧顶 下小叶,左侧楔前叶以及左侧岛叶区域白质FA值 低于正常对照组(见表3),未见海洛因依赖组白质 FA值高于正常组的区域. 2.3BSP依赖组和海洛因依赖组之间的比较 停药3dBSP依赖组和海洛因依赖组的部分脑 区白质FA值都比正常对照组低,将这两组FA值进 ? 1O8? 行组间比较.结果如表4所示,BSP依赖组在左侧 后扣带回处白质FA值低于海洛因依赖组,其他区 域未见差异. 表3停药3d海洛因依赖组比正常对照组白质FA 低的脑区 表4停药3dBSP依赖组比海洛因依赖组白质 FA低的脑区 3讨论 DTI作为一种使用核磁共振成像(MRI)技术测 量白质微结构变化的非侵人性方法,它通过测量水 分子在组织中的运动(弥散),从而在一定程度上决 定弥散是各向同性,还是各向异性.与灰质相比,弥 散在白质中更多的是各向异性,因为在白质中水分 子的运动被周围轴突的细胞膜以及髓鞘所局限... 在某些情况下,白质细微结构受到影响而发生改变, 如髓鞘或轴突的完整性受到破坏,少突胶质细胞异 常等,FA值也随之降低. 本研究发现,BSP依赖者部分脑区白质完整性 下降,表现为额叶,胼胝体,顶叶以及颞叶脑区FA 值降低;与海洛因依赖组相比,两组患者白质损害脑 区以及受损程度非常相似.这与既往研究中脑功能 磁共振的研究结果相类似,支持了药物成瘾不仅可 导致大脑灰质的损害,而且涉及了白质病理变化的 )之间神经联 观点,并进一步提示神经核团(灰质 系(白质)的损害可能是脑功能连接异常的结构基础. 3.1前额叶 在药物依赖的脑影像学研究中,前额叶结 中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2011,20(2):105—110 构(包括灰质,白质)以及功能的异常是最一致的发 现之一j.本研究结果显示,停药3dBSP依赖者右 侧额上,中回白质FA值显着性低于正常对照组,这 与既往药物成瘾的DTI研究相类似.一项针对28名 出生前可卡因暴露儿童进行的前瞻性,纵向研究发 现,可卡因暴露儿童在左侧额叶胼胝体以及右侧额叶 投射纤维有着较高的平均弥散度(meandiffusivity,反 映脱髓鞘的程度),左侧额叶胼胝体纤维的平均弥散 度与出生前酒精,大麻暴露相关,而且可卡因以及大 麻暴露存在相互作用,这表明出生前可卡因暴露可单 独或联合其他成瘾药物阻碍了额叶白质发育的成熟 过程,导致了大脑微结构的细微变化.Lim等人早 在2002年发现,可卡因滥用者眶额皮质区白质FA值 降低?,之后采用感兴趣区法,进一步证实了可卡因 依赖者额下回白质FA值降低,而且FA值的降低与 可卡因的使用年限相关?.尤其是,最近Chung等 人的一项研究结果与我们的发现非常一致,其报道甲 基苯丙胺滥用者双侧额中回,右侧额上回白质FA值 降低,作者还进一步发现,男性甲基苯丙胺滥用者脑 白质结构以及执行功能损害尤为严重?.在本研究 中也发现,BSP依赖者额叶白质完整性遭到破坏,表 明脱毒药物的非法滥用也与其他非法成瘾药物一样 可导致依赖者前额叶脑结构的损害,进一步支持并丰 富了药物依赖脑影像学的研究发现. 3.2胼胝体 胼胝体由两侧大脑半球的联合纤维汇集而成, 担负着两半球间的信息传递和整合功能,是人类精 神活动的重要部位,也是目前DTI研究较多的部位 之一.由于前额叶皮质轴突束穿过两侧大脑之间的 胼胝体,既然药物依赖者存在前额叶皮质功能紊乱, 那么胼胝体白质完整性电难免会遭到破坏.本研究 显示,无论BSP滥用者,还是海洛因成瘾者都存在 双侧胼胝体前端FA值降低,推测胼胝体前端可能 是药物依赖的一个重要影像学特征. 一 方面,近年来越来越多的脑影像研究发现了 胼胝体体积是发展为物质滥用的重要风险因素.有 大量研究证明,儿童注意缺陷多动症(attention deficithyperactivitydisorder,ADHD)是导致成年后药 物成瘾的重要危险因素之一_1引.一项儿童ADHD 的MRI研究发现,胼胝体前端体积降低,而该区体 积的降低与Conner父母问卷以及教师问卷中冲动 分量表的高分值显着性相关?.其他研究也发现, ADHD儿童中胼胝体前端体积降低?.另一项 MRI研究发现,儿童期虐待与胼胝体前中体部的体 中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2011,20(2):105一llO 积降低有关?.因此,那些导致个体成瘾的易感因 素可能在胼胝体结构异常中发挥了一定的作用,而 这些药物成瘾之前所存在的胼胝体结构异常可能为 个体发展为药物成瘾奠定了病理学基础. 另一方面,药物成瘾的脑影像学研究也证实了 药物成瘾者存在胼胝体白质微结构异常. Chanraud17]采用基于像素的形态学分析法(voxel— basedmorphometry,VBM)对社会心理功能保持良 好的男性戒断期酒依赖者的脑白质体积进行了测 量,结果显示,酒依赖者的胼胝体区白质体积降低最 为明显,下降幅度达10%.Pfefferbaum等人?发 现,男,女酒依赖患者胼胝体膝部,半卵圆中心区白 质都存在FA值降低,而男性酒依赖者FA值降低脑 区还包括胼胝体压部.相关研究进一步揭示了年龄 与酒精之间存在交互作用,即年老的酒依赖者胼胝 体膝部,压部的萎缩更为严重,这表明,年龄与酒依 赖这两个因素对酒依赖患胼胝体白质的损害具有双 重效应19j.Schulte等人进一步证实了酒依赖者 胼胝体白质区FA值与酒精终生摄入量呈显着性负 相关.将可卡因依赖者胼胝体分为7个亚区,但发 现FA值降低仅仅局限在胼胝体前端(即膝部以及 嘴部)L21J.然而,Gruber等对大麻吸烟者采用感 兴趣区域法(regionofinterest,ROI),结果也没有发 现胼胝体膝部以及压部,双侧扣带回的前外侧部存 在FA值的改变.各个研究所选择样本人群的异质 性,如成瘾物质的种类,吸毒年限,严重程度的不同, 可能是研究结果不一致的原因.因此,成瘾者胼胝 体结构的异常可能是由于在胼胝体发育过程中所形 成的异常,或药物滥用后对白质所造成的直接神经 毒性效应,或两种效应综合作用的结果. 3.3白质异常的潜在病理机制 白质微结构的改变可能反映了皮层和皮层下区 域之间神经连接的异常.Klingberg'总结了儿童 和青少年工作记忆的发展与脑白质之间的关系,他 认为脑区白质的成熟度(可以用FA值来反映)与工 作记忆的发展有关.一项对106个中年和老年正常 人的研究发现,工作记忆,执行功能和信息处理速度 与年龄相关,同时FA值与上述功能都存在相关 性.".本研究中发现的前额叶背外侧白质,包括右 侧额上,中回白质,以及双侧胼胝体前端FA值的降 低提示了前额叶通路的损害,该通路的损害与成瘾 ? 1O9? 者认知功能损害关系密切.前额叶皮质与情景记忆 编码的恢复,工作记忆的重现及持续的注意力密切 相关,而且在调节认知和动机方面起着重要作用,例 如奖赏效应的调节和行为决策等.出生前可卡 因暴露儿童在视觉一运动转换任务中显着性慢于正 常儿童,言语抑制测试的分数也呈低分值的趋势,且 额叶白质完整性下降与执行功能的测试成绩相 关.可卡因依赖者前额叶胼胝体前端FA值的降 低与辨别能力下降,指令性错误增加以及冲动控制 方面的损害相关等.戒断期甲基苯丙胺滥用者 额叶FA值的降低与执行功能的损害成正相关?. 男性酒依赖者胼胝体压部FA值与工作记忆相 关.这些研究结果进一步支持了既往研究中所 发现的药物成瘾者工作记忆,抑制性控制过程,执行 功能以及决策能力受损这一结论.本研究组也 曾对BPS依赖患者进行了一系列神经心理测验,结 果显示,BSP成瘾者在滥用上述药物后,主要表现为 大脑记忆,注意以及执行功能方面存在不同程度的 认知功能损害.结合本研究中BSP依赖者额叶, 胼胝体,顶叶以及颞叶脑区白质完整性下降,进一步 提示,神经核团(灰质)之间神经联系(白质)的损害 可能是认知功能损害的结构基础. 尽管目前的研究进一步揭示了BSP滥用对大 脑的潜在影响,而且研究结果也支持了现存的药物 依赖的病理生理模型,但在将这些研究结果推广上 仍存在一些局限性.首先,本研究中被试对象均为 男性,既往酒依赖的DTI研究发现,男,女性成瘾者 在脑白质变化上存在性别差异',所以今后的研 究需要进一步在女性BSP依赖者中证实现有的研 究结果.其次,成瘾者往往同时患有情绪障碍,人格 障碍和注意缺陷障碍,这些疾病本身可能会伴有脑 白质的异常,本研究无法排除这种干扰.再次,本研 究中未能直接回答脑白质变化和疾病的严重程度及 症状之间的联系,在今后的研究中将进一步将脑白 质的变化与相应的症状改变结合起来,使得研究结 果更有说服力.最后,本研究尚无法明确回答前额 叶和胼胝体前端的异常是药物成瘾的原因还是结 果,但我们可以在今后的研究中继续追踪成瘾个体 在长时问戒断后这一脑区的变化,同时加大样本量 来验证这些观察到的结果,从而确定可能的脑影像 或生物学标记,以评估康复疗效或预测复发风险. 4参考文献 [1]张登科,周旭辉,张雪辉,等.长沙市丁丙诺啡,东莨菪碱,异丙嗪等混合滥用情况 调查[J].中国药物依赖性杂志, 中国药物依赖性杂志(ChinJDmgDegend)2011,2O(2):105—110 2006,15(1):53—57 [2]周旭辉,张登科,郝伟,等.丁丙诺啡舌下片合并东莨菪碱,异丙嗪静脉注射对认知 功能的影响研究[J].中国药物依赖 性杂志,2006,15(2):35—39 [3]JenkinsonRA,ClarkNC,FryCL,cta1.BuprenorphinediversionandinjectioninMelbourne,Australia:anemergingissue[J]. 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