第九章 肾功能不全

第九章肾功能不全（Renalinsufficiency）主讲人刘静维病理生理学教研室第一节概述第三节慢性肾功能不全第二节急性肾衰竭第四节尿毒症主要内容排泄功能代谢产物、药物、毒物；调节功能水电解质、酸碱平衡和血压；内分泌功能肾素、促红细胞生成素、前列腺素、1、25-二羟维生素D3等。肾的生理功能第一节概述肾功能维持的条件1.肾有充足的血液供应（肾前性因素）2.肾小球/小管的结构功能正常（肾性因素）3.尿液顺利排出（肾后性因素）各种原因引起的肾功能障碍，以至机体不能排出代谢终产物，并伴有水、电解质、酸碱平衡紊乱及内分泌功能失调的病理过程。肾功能不全(renalinsufficiency):◆肾小球滤过功能障碍肾小球滤过率下降肾小球滤过膜通透性增加◆肾小管功能障碍重吸收障碍尿液浓缩和稀释障碍◆肾脏内分泌功能障碍肾素、内皮素生成增多KKS系统障碍、AA代谢失衡EPO、1-α羟化酶生成减少肾功能不全的基本发病环节（一）肾小球滤过功能障碍1、肾小球滤过率(GFR)下降2、肾小球滤过膜通透性增加（二）肾小管的功能障碍重吸收：水、葡萄糖、氨基酸、蛋白质、钠、钾、碳酸氢盐、磷酸盐排泄：对氨马尿酸、酚红、青霉素、泌尿系造影碘剂2、髓袢功能障碍醛固酮：调节钠-钾、钠-氢等交换。抗利尿激素：调节尿液的浓缩和稀释。1、近曲小管功能障碍3、远曲小管和集合管功能障碍肾髓质间质高渗状态（三）肾脏内分泌功能障碍1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾性高血压；钠水潴留。2、促红细胞生成素肾性贫血。3、1,25-(OH)2VitD3肾性骨营养不良。4、激肽释放酶-激肽-前列腺素系统肾性高血压。5、甲状旁腺激素和胃泌素肾性骨营养不良：消化性溃疡。肾功能不全的分类：第二节急性肾衰竭（Acuterenalfailure,ARF)概念：　　由于肾泌尿功能在短期内（通常数小时至数天）急剧降低不能维持内环境稳定，出现以少尿(oliguria)，氮质血症(azotemia)，高钾血症(hyperkalemia)和代谢性酸中毒(metabolicacidosis)等为主要表现的病理过程。多数可以逆转1、肾前性因素：各种循环障碍引起的急性肾功能不全。例如：DIC、休克、心衰等。2、肾性因素：肾实质损伤而引起的肾功能不全。例如：肾缺血、肾动脉栓塞、肾中毒等。3、肾后性因素：急性尿路阻塞而引起的肾功能不全。例如：双侧输尿管结石、前列腺肥大、前列腺癌。一、原因与分类：（一）肾前性急性肾功能衰竭（Acuteprerenalfailure）肾小球损伤肾间质疾患GFR↓肾性急性肾功能衰竭(器质性肾衰)肾小管坏死肾实质损害（二）肾性急性肾功能衰竭(Intrarenalacuterenalfailure)（三）肾后性急性肾功能衰竭(Postrenalacuterenalfailure)见于从肾盂到尿道的尿路急性梗阻二、发病 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 ：（一）肾小球因素（二）肾小管因素肾灌注压降低肾血管收缩肾血管内皮细胞肿胀DIC肾脏血液流变学的变化肾小管阻塞原尿回漏入间质及间质水肿肾前性因素：DIC、休克、脱水、心衰等肾后性因素：尿路梗阻，肾小球囊内压升高，超过肾小球毛细血管血压时，泌尿作用停止。同时，使肾间质压力增高，压迫血管，加重肾缺血。肾灌注压降低与全身的血压降低有关（一）肾小球因素儿茶酚胺↑肾素-血管紧张素系统激活激肽、前列腺素↓ET↑引起肾血管收缩的因素：肾血管收缩（急性肾衰竭早期引起尿量减少主要机制）肾近曲小管功能障碍（重吸收Na+和CL－）原尿当中钠浓度高促进近球细胞分泌肾素血管紧张素增多入球动脉收缩肾缺血恶性循环肾血管内皮细胞肿胀肾缺血肾血管内皮细胞膜钠泵失灵肾缺血再灌注损伤肾脏血液流变学的变化肾缺血ATP生成不足细胞内水肿肾小球内皮细胞水肿肾血流量降低恶性循环DIC肾微血栓形成肾缺血肾小球的滤过率降低纤维蛋白原增多红细胞集聚、变形能力血小板集聚白细胞黏附、嵌顿（二）肾小管因素肾小管阻塞原尿回漏入间质及间质水肿原尿由损伤的肾小管上皮间隙渗入细胞间质原尿反漏学说异型输血、挤压伤、磺胺结晶等引起肾小管坏死，脱落的上皮细胞碎片、肌红蛋白、血红蛋白形成管型。肾小管阻塞坏死的肾小管上皮脱落阻塞管腔阻塞学说肾细胞损伤的机制肾缺血、中毒：1.能量代谢障碍：细胞水肿、细胞内钠钙增加，进一步使氧化磷酸化障碍。2.自由基的损伤作用3.还原型谷胱甘肽（GSH）减少4.细胞内Ca2+、GSH磷脂酶激活5.ATP产生减少致细胞骨架结构改变肾缺血或肾中毒肾小管上皮细胞坏死形成管型肾小管阻塞原尿回漏肾间质水肿囊内压升高钠泵失灵肾小管内皮细胞肿胀氧自由基肾内DIC肾脏血液流量减少有效滤过压降低肾小球滤过率降低少尿血管活性物质交感神经增强入球动脉收缩RAS增强小结三、临床表现及病理生理基础：（一）少尿期(Oliguricphase)（二）多尿期(Diureticphase)（三）恢复期(Recoveryphase)少尿型急性肾衰非少尿型急性肾衰少尿期是病情最危重阶段，常表现24小时尿量突然减少甚至无尿。病程长短不一，平均10-14天。病程长短与愈后有关。此期的主要变化：（少尿：<400ml/d;无尿：<100ml/d）少尿期--氮质血症(感染、中毒、组织严重创伤等）少尿期--水钠潴留机制:①少尿,肾排水↓;②摄入↑;③分解代谢致内生水↑;少尿期--高血钾症酸中毒低钠血症少尿期--代谢性酸中毒多尿期预示着病情的好转。持续1-2周。多尿期的变化：尿量突然增多，尿比重低。多尿期各项指标逐渐好转，但是，病人此期身体虚弱，容易继发感染。应加强护理。多尿期多尿期多尿机制:①肾小球滤过功能逐渐恢复;②新生肾小管上皮细胞功能不成熟;③蓄积代谢产物大量滤出,产生渗透性利尿;④间质水肿消退,肾小管阻塞解除;病理特点:细胞开始修复与增生.临床:尿量↑。早期内环境紊乱仍存在;　　　　后期易出现脱水、低钠、低钾；时间:持续1∽2周进入恢复期;恢复期非少尿型急性肾衰利尿，脱水治疗非少尿型少尿型忽视，漏诊，治疗不当急性肾功能不全的防治原则1.积极治疗原发病:抗休克/感染;慎用损害肾脏的药物2.对症治疗:少尿期:控制输液量:处理高钾:葡萄糖+胰岛素/葡萄糖酸钙/钠+交换树脂/透析纠正酸中毒:控制氮质血症:葡萄糖/必需AA/抗感染/限制蛋白摄入/透析多尿期:注意补充水、钠、钾、维生素等;恢复期:加强营养,休息第三节慢性肾功能不全（Chronicrenalinsufficiency,CRI)概念:各种慢性肾疾患使肾单位发生进行性破坏,残存肾单位不能维持内环境稳定,致体内出现代谢产物潴留和水、电解质、酸碱平衡紊乱及内分泌功能障碍的临床综合征。1.原发性肾脏疾患慢性肾小球肾炎；慢性肾盂肾炎；继发性肾脏疾患高血压、糖尿病性肾病；3.慢性尿路梗阻　　　　肿瘤，前列腺肥大；一、病因：二、慢性肾衰的发展过程与分期二、慢性肾衰的发展过程与分期三、发病机制（一）健存肾单位学说(intactnephronhypothesis)（二）矫枉失衡学说(Trade-offhypothesis)（三）肾小球过度滤过学说(Glomerularhyperfiltrationhypothesis)（四）肾小管间质损伤(Renaltubulointerstitialdamage)(一)健存肾单位学说(Intactnephronhypothesis)慢性肾脏疾病时，部分肾单位轻度受损或保持完整功能，称为健存肾单位(intactnephron)。坏死肾单位（丧失功能）↑；慢性肾损害　　　　　　正常的肾单位↓；（代偿；如肾单位↓↓，失代偿）(二)肾小球过度滤过学说(Glomerularhyperfiltrationhypothesis)健存肾单位长期代偿性肥大和功能增强肾小球纤维化和硬化慢性肾衰发展至尿毒症的重要原因(三)矫枉失衡学说(Trade-offhypothesis)GFR↓血中某物质(P)↑(矫枉)浓度正常某因子(PTH)↑机体损害(失衡)(促进排泄)GFR↓慢性肾衰大鼠摄入大量蛋白→肾小管肥大,囊性变,萎缩,间质炎症,纤维化给予低蛋白,低磷饮食,纠酸→减轻（四）肾小管间质损伤(Renaltubulointerstitialdamage)慢性肾衰的进展和预后与肾小管-间质损害的严重程度有关。三、临床表现尿量尿比重和渗透压尿液成分(一)泌尿功能障碍（1）夜尿：慢性肾功能不全的病人，夜间的尿量与白天接近甚至超过白天的尿量。这种现象称夜尿。（2）多尿：成人每日尿量超过2000ml称为多尿。多尿是肾功能不全早期的症状。1.尿量1.尿量（3）少尿：慢性肾功能衰竭晚期，健存肾单位日益减少，最终发展为少尿或无尿。2.尿比重和渗透压3.尿液成分蛋白尿、血尿、脓尿尿比重固定在：1.008～1.012（正常人为：1.003～1.035）(二)氮质血症（Azotemia）1、慢性肾功能不全晚期，蛋白质分解代谢增强，产生非蛋白氮增多。2、晚期肾单位大量破坏和GFR降低，可出现氮质血症。1.水代谢障碍水潴留（水摄入增加）脱水（限制水的摄入）(三)水、电解质和酸碱平衡紊乱机制:健存肾单位原尿流速加快，重吸收↓尿中溶质如尿素↑，渗透性利尿甲基胍蓄积，抑制肾小管对钠的重吸收2.钠代谢障碍“失盐性肾”，尿钠含量高。3.钾代谢障碍(三)水、电解质和酸碱平衡紊乱慢性肾功能不全早期，如果尿量不变化，血钾可保持正常。多尿、长期使用排钾利尿剂、厌食、腹泻、呕吐等可使血钾降低。慢性肾功能不全晚期，少尿，排钾减少；组织分解代谢增强，钾从细胞内溢出；酸中毒时，钾从细胞内溢出；长期应用保钾性利尿剂等而发生高钾血症。4.钙磷代谢障碍（1）高磷血症：原因：正常生理情况，60%的磷经肾排泄，慢性肾功能不全晚期，尿量减少，血磷升高。（2）低钙血症：原因：1）钙磷代谢密切相关，二者乘积成反比，高磷势必导致低钙。2）血磷升高，从肠道排磷增加，和食物中的钙结合，形成难溶解的磷酸钙。影响钙的吸收。3）慢性肾功能不全，1、25-（OH)2VitD3分泌降低，影响钙的吸收。4）高磷刺激甲状旁腺分泌降钙素，抑制1、25-(OH)2VitD3的活性。5）慢性肾功能不全，毒性代谢产物的蓄积，影响肠粘膜吸收钙。骨纤维化纤维性骨炎骨软化骨质疏松佝偻病(儿童)肾性骨营养不良高磷低钙血症导致肾性骨营养不良：（renalosteodystrophy)CRFGFR↓排磷↓血磷↑低钙血症PTH分泌↑溶骨↑肾性骨营养不良1,25-(OH)2D3↓肠道吸收钙↓骨质钙化障碍代谢性酸中毒骨质脱钙肾性骨营养不良5.代谢性酸中毒GFR降低，固定酸排泄障碍继发性PTH↑→近曲小管泌H+↓肾小管上皮细胞产NH3减少(三)水、电解质和酸碱平衡紊乱(四)肾性高血压（Renalhypertension）1、水钠潴溜2、肾素分泌增多3、肾降压物质减少发生机制：血容量↑，心输出量↑；小动脉收缩、醛固酮↑。如前列腺素、激肽等↓,其扩血管、排钠利尿作用↓；又称钠依赖性高血压，限制钠盐摄入、使用利尿剂→促进钠、水排泄→治疗效果。又称肾素依赖性高血压。降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的药物→降压肾脏疾病肾血流量↓GFR↓肾实质破坏血容量↑心输出量↑钠水排出↓肾素分泌↑血管紧张素Ⅱ↑外周阻力↑PGA2、PGE2↓高血压肾性高血压（五）肾性贫血（Renalanemia)发生机制：1、慢性肾功能不全的病人，肾分泌促红细胞生成素减少，导致骨髓造红细胞减少。2、毒性代谢产物蓄积，红细胞破坏增多，而导致贫血。3、毒性代谢产物蓄积，抑制骨髓造血。4、毒性代谢产物蓄积，抑制肠道对铁的吸收。5、毒性代谢产物蓄积，PF3抑制，凝血功能障碍。CRF毒性产物积聚红细胞破坏抑制骨髓造血肠道对铁吸收障碍抑制PF3促红细胞生成素降低（六）出血（Hemorrhage）毒性物质抑制血小板第3因子释放，凝血酶原激活物生成减少。第四节尿毒症（Uremia）一、尿毒症的概念急、慢性肾功能不全发展到严重阶段，代谢产物和内源性毒素在体内潴留，不仅引起内环境紊乱，还出现一系列自体中毒症状的病理过程。尿毒症毒素的种类和作用：•胍类化合物•尿素•多胺•中分子物质•PTH•其他物质二、发病机制--尿毒症毒素的作用目前认为：200多种毒性物质，引起尿毒症的症状。究竟哪些物质引起尿毒症。还没确定。主要有：胍类化合物是精氨酸的代谢产物。精氨酸主要通过肝脏通过鸟氨酸循环生成尿素、胍乙酸、肌酐。肾功能不全晚期，对上述物质的排泄障碍，使精氨酸通过另一途径转变为甲基胍和胍基乙酸。甲基胍的生成鸟氨酸胍氨酸和门冬氨酸精氨酸尿素甲基胍和α-氨基丁酸门冬氨酸胍基琥珀酸甘氨酸胍乙酸肌酸甲基胍乙酸肌酐尿毒症时形成正常代谢甲基胍正常血浆中8微克/dl,而尿毒症时600微克/dl。动物实验表明：大量注入甲基胍动物出现体重减轻、尿素氮增加、贫血、呕吐、腹泻、便血、运动失调、痉挛、嗜睡、心室传导阻滞。甲基胍降低乳酸脱氢酶和ATP酶活性，抑制氧化磷酸过程。胍基琥珀酸毒性比甲基胍弱：引起抽搐、心动过速溶血、血小板减少。甲状旁腺素：PTH与尿毒症的多种症状和体征有关，有人认为：PTH是尿毒症的主要毒素。1、肾性骨营养不良2、皮肤瘙痒3、刺激胃泌素释放，溃疡形成4、破坏血脑屏障，周围神经损伤5、脑内铝的沉积，与痴呆有关6、软组织坏死7、增加蛋白质分解，氮质血症8、高脂血症和贫血尿素：存在争议：一般认为，尿素本身毒性小，它的代谢产物-氰酸盐，具有强毒性。胺类：包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺脂肪组胺：肌痉挛、溶血、扑翼样震颤及抑制某些酶的活性。芳香族胺：抑制氧化及酶的活性。多胺（精氨、腐胺、尸胺）引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿、抑制促红细胞生成素，红细胞溶解、抑制钠泵等酶活性，促进水肿的发生。目前认为，尿毒症是一系列毒性物质的蓄积引起的。主要表现除肾功能不全症状进行性加重外，主要表现为：三、临床表现1、神经系统：2、消化系统：3、循环系统：4、呼吸系统：5、免疫功能障碍6、皮肤7、糖、脂、蛋白质代谢障碍机能代谢变化神经系统：中枢神经系统——尿毒症性脑病头昏，乏力，记忆减退，烦躁;抽搐；嗜睡，昏迷；机制:蓄积毒物→神经细胞能量代谢障碍;水、电、酸紊乱→脑细胞水肿，变性坏死;周围神经病变:下肢麻木、刺痛、烧灼感，运动后缓解。进一步发展出现肢体无力、步态不稳，深腱反射减弱等症状。机制:毒物使神经脱髓鞘和轴突变性消化系统：症状出现最早和最突出的症状和体征食欲不振，厌食，恶心，呕吐或腹泻机制：1、肠道菌尿素酶分解尿素产氨增多刺激胃肠粘膜产生炎症;2、肾实质破坏使胃泌素灭活减弱;3、PTH增多刺激胃泌素，促进胃酸分泌，促进溃疡形成。心血管系统：充血性心力衰竭和心律紊乱、尿毒症性心包炎高血脂动脉粥样硬化；高血压贫血酸中毒心肌损伤，心律失常和心力衰竭高血钾毒物蓄积尿毒症性心包炎(晚期)机制：呼吸系统：深大呼吸严重时出现尿毒症性肺炎，肺水肿，纤维素性胸膜炎免疫系统：细胞免疫异常，体液免疫正常毒性物质抑制淋巴细胞的成熟和分化，尿毒症的病人60%易感染。代谢变化蛋白质代谢：低蛋白血症、消瘦糖代谢：糖耐量降低；脂肪代谢：高脂血症（使甘油三脂合成↑，清除↓）；皮肤：皮肤瘙痒、干燥、脱屑钙结节面色苍白（贫血）黄褐色（黑色素增多）尿素结晶、尿素霜(ureafrost)低盐饮食消除能增加肾功能负担的诱因：感染、外伤与肾毒性药物等对症治疗：纠正水、电解质代谢和酸碱平衡紊乱，控制感染，治疗高血压、贫血及心力衰竭采用（腹膜和血液）透析和肾移植急、慢性肾功能衰竭和尿毒症防治的病理生理基础急性肾功能不全：防治循环血量减少的因素。慢性肾功能不全：减少肾实质损伤的因素。治疗原发病目前治疗尿毒症最有效的方法是什么？课后思考1.概念：尿毒症、氮质血症、少尿、多尿、夜尿2.急性肾功能不全发生少尿的机制？3.少尿型急性肾功能不全的少尿期功能代谢主要变化？4.慢性肾功能不全时机体功能代谢方面的主要变化？(尿量/贫血/高血压/骨营养不良)