细胞信息传递精品课程

细胞信息传递第十五章CellCommunicationandSignalTransduction概述单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时细胞信息传递方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第一节信息物质SignalMolecules一、细胞间信息物质定义细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules)是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。化学性质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神经递质又称突触分泌信号(synapticsignal)特点由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分类（二）内分泌激素又称内分泌信号(endocrinesignal)特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位：胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrinesignal特点由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如生长因子、前列腺素等。（四）气体信号例如*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrinesignal)有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。二、细胞内信息物质定义细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。化学性质无机离子：如Ca2+脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子※第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-earlygene)的编码蛋白质。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。※第二信使(secondarymessenger)细胞间信息物质影响细胞功能的途径同上胞内受体维生素A、维生素D维生素同上调节转录质膜受体胞内受体蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素激素引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达质膜受体类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子生长因子影响离子通道关闭质膜受体乙酰胆碱、谷氨酸、–氨基丁酸神经递质引起细胞内的变化受体信息物质种类第二节受体Receptor能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membranereceptor)1.环状受体——配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。受体结构的特点*受体的N端可有不同的糖基化。*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。*C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。*受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型两种G蛋白的活性型和非活性型的互变RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP信息传递过程中的Ｇ蛋白此类受体的信息传递可归纳为激素受体Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应3.单个跨膜螺旋受体含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Scrhomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。受体结构*该受体的下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外　胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC　具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构　　　　PKH：激酶样结构域　　　　GC：鸟苷酸环化酶结构域⑴受体的结构（二）胞内受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。高度可变区位于N端，具有转录活性DNA结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区核受体结构示意图⑵相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。二、受体作用的特点高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式可逆性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线三、受体活性的调节磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用Ｇ蛋白的调节第三节信息的传递途径SignalTransductionPathway一、膜受体介导的信息传递cAMP-蛋白激酶途径–Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子途径TGF-β途径（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)1.cAMP的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)2．cAMP的作用机理PKA的激活R调节亚基C催化亚基RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：调节亚基C：催化亚基cAMP蛋白激酶AＣＣ3．PKA的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物ＩbATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域细胞膜核膜ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶途径组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。磷脂酰胆碱(PC)磷脂酸(PA)+胆碱DAG磷脂酶D(PLD)DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放(2)PKC的结构与生理功能结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（Ｖ），分为调节域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA结合部位C2：Ca2+结合部位调节域C3：ATP结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所催化域分类Ca2+依赖型：，，，Ca2+非依赖型：、、、、调节域催化域C1C2C3C4，，C1C3C4、、、C3C4C1②调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。*PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC对基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途径)钙调蛋白(calmodulin,CaM)有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成（三）cGMP-蛋白激酶G途径受体，鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)组成cGMP的合成和降解GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5´-GMP使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能NOGCPKG蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。（四）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fins等）编码的受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK1.受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域(srchomology2domain)细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统SH2SH3SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化2.JAKs-STAT途径*非催化性受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)组成干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制（五）核因子B途径核因子B(nuclearfactor-B,NF-B)TNFCer等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF-BNF-B的激活过程示意图该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。（六）TGF-β途径SMAD最早被证实的TβR-Ⅰ激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)二、胞内受体介导的信息传递胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程信息传递的交叉联系第四节CrossTalkofSignalTransductionPathways1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径第五节信息传递与疾病SignalTransductionandDiseases*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷*非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍*其他:如霍乱和白日咳的发病与G蛋白的异常有关