第十一章缩合反应

第十一章缩合反应第一页，共39页。1、缩合反应的定义缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过加成作用生成一个较大分子的反应都可称作“缩合反应”。本章着重讨论活性甲基、亚甲基所引起的缩合反应。所谓活性甲基、亚甲基是指α-位具有某些吸电子的取代基，如羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基，由于这些取代基的存在，使该基团上的氢（α-H）具有一定的酸性。第二页，共39页。 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 11-1各类代表化合物的PKa化合物PKa化合物PKaCH2(NO2)23.6CH3COCH320C2H5NO28.6CH3SO2CH323CH3COCH2COCH39CH3CO2C2H524PhCOCH2CO2C2H59.6CH3CN25CH3COCH2CO2C2H510.7(C6H5)3CH28~23CH2(CO2C2H5)212.7CH3SOCH335环戊二烯14.5C6H5CH337H2O16CH440CH3COCH2Cl17不饱和基团对α-H的致活效应如下：第三页，共39页。在碱的作用下，这些活性甲基或者亚甲基化合物失去质子形成碳负离子或烯醇负离子。烯醇负离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和炔键发生亲核加成反应或者与卤代烷发生亲核取代反应，形成新的碳-碳键而得到多种类型的产物。对于不同的缩合反应需要使用不同的碱催化剂，而较少采用酸催化剂，常用的碱，按其碱性降低顺序如下：第四页，共39页。11.1活性亚甲基化合物的烃化11.1.1α-位上连有两个吸电子基团的活性亚甲基的烷基化反应1、含有两个吸电子基团的α-H的烷基化反应可以在醇溶剂中，以醇钠为碱性缩合催化剂来进行。（X、Y为：－NO2,－COR´,－COOR´,－CN）含有两个吸电子基团的α-H的一些重要烷基化反应如下：第五页，共39页。2、溶剂性质的影响：在非质子性溶剂如DMF、DMSO中的反应比采用质子性溶剂要快。3、烃化试剂中以卤代烃应用最为普遍，也可用磺酸酯、硫酸酯及环氧化物作为烃化试剂，但不宜用第三卤代烃作烃化剂。第六页，共39页。因为第三烃在碱性条件容易发生消除反应。但在中性条件下进行反应，也能得到一定产率。第七页，共39页。4、丙二酸酯、氰乙酸酯及β-酮酸酯烃化反应的烃化产物能通过水解，脱羧生成酮或酸。5、在一般条件下，1，3-二羰基化合物的烃化反应均发生在受两个羰基活化的亚甲基上，但β-二酮在强碱，如NaNH2，PhLi试剂作用下，可以将β-二羰基化合物转化成它们的双负离子，它在与卤代烃反应时，γ-位优先发生烃化。第八页，共39页。11.1.2酮的烃化1、单一的羰基联结的α-氢酸性较小，必须用强碱才能使酮生成相当数量的烯醇型负离子，常用的碱为NaNH2,NaH,Ph3CNa等，而DMF,DME,HMPT等是常用的溶剂，使用氨基钠（钾）为碱时，液氨为常用的溶剂。2、不对称的酮烃化时，反应发生在那边，与化合物的结构和反应条件有关。而2-甲基环己酮烃化时常得到混合物第九页，共39页。3、若欲获得单一的烃化产物，即烃基能定向的导入所需要的位置，常用的方法是：（1）引入活化基团如乙氧甲酰基，乙氧草酰基，甲酰基等。第十页，共39页。（2）导入阻塞基团在不希望反应的一侧引入阻塞基团，烃化则在羰基的另一侧发生，然后除去阻塞基团。烯硫醚，烯胺均可作阻塞基团。第十一页，共39页。11.2亲核碳与羰基化合物的反应11.2.1醇醛缩合含有活泼α-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成β-羟基醛或β-羟基酮的反应统称为Aldol缩合反应，中文译名为醇醛缩合反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。上述反应，在碱性介质中加热，即脱水成2-丁烯醛。若用浓碱，能直接生成2-丁烯醛，且它进一步缩合成树脂状物。第十二页，共39页。1、催化剂醇醛缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱催化剂是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙以及醇钠和醇铝等。2、反应历程碱催化Step1烯醇负离子Step2第十三页，共39页。Step3酸催化：羰基质子化及烯醇的生成Step1第十四页，共39页。上述生成α,β-不饱和醛和α,β-不饱和酮的反应也叫醇醛缩合。烯醇进攻质子化的羰基Step2Step3第十五页，共39页。（1）酮也能进行醇醛缩合，但反应速度比较慢。（2）两个不同的醛都含有α-H原子，可以得到四种醇醛缩合产物，如果两个组分中有一个没有α-H，则仅能生成两个缩合产物。若两个组分中有一个羰基活性较高，就能使一个产物成为优势产物。如果用过量的甲醛，并长时加热，则可发生Cannizaro反应。3、特点第十六页，共39页。（3）含有α-H的醛和酮的混合醇醛缩合，理论上可以得到四种产物。但由于醛的羰基的活性比酮大，且可慢慢滴醛到酮和碱的混合物中，以降低醛的自身缩合，使交叉缩合为主反应。（4）不含α-H的醛和酮的混合醇醛缩合，基本上得到一种产物。第十七页，共39页。（5）一些二羰基化合物在碱催化下，发生分子内醇醛缩合，继之去水可行成环状α,β-不饱和羰基化合物。分子内的醇醛缩合，往往比分子之间的反应要顺利，它是形成五元、六元环的重要方法。第十八页，共39页。11.2.2羧酸衍生物的活性甲基、亚甲基与羰基化合物的反应1、Claisen反应含有α-H的酯和没有活性α-H的醛之间的碱催化缩合反应。2、Perkin反应Perkin反应指的是脂肪族的酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化作用下与芳醛（或不合α-氢的脂醛）进行缩合生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。第十九页，共39页。3、Darzens反应酮或醛（主要是芳醛）在醇钠、氨基钠、氢化钠、第三丁醇钾等碱性试剂存在下，与α-卤代酸酯缩合，生成α,β-环氧丙酯的反应称为Darzens反应。Darzens反应的重要性在于除了它的一些产物可以直接用作香料、昆虫驱避剂外，生成的α,β-环氧丙酯经水解，脱羧及重排，可转变成较原来醛、酮多碳原子数的醛酮，在合成上很有价值。例如，新解热镇痛药布洛芬-2-(4-异丁基苯基）丙酸的合成第二十页，共39页。除α-卤代酸酯外，α-卤代腈，α-卤代酮也可以发生类似的Darzens反应。第二十一页，共39页。11.2.3Knoevenagel反应这个反应指的是醛与酮活性比较高的亚甲基化合物，如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氯酸酯等，在弱碱如胺催化下与醛或酮的羰基碳原子发生Aldol型亲核加成-消除脱水反应可缩合生成相应的α,β-不饱和化合物。第二十二页，共39页。11.3活性甲基、亚甲基化合物与羧酸衍生物的反应11.3.1Claisen酯缩合反应这个反应指的是酯的活泼α-氢在强碱性催化剂的作用下，脱质子形成碳负离子，然后与另一分子酯的羰基碳原子发生亲核加成、并进一步脱烷氧基而生成β-酮酸酯的反应。常用的催化剂是醇钠。当反应物活性差时，需要用更强的碱如氢化钠、三苯甲钠，反应可在醚或苯中进行。1、酯的自身缩合反应最简单的例子是乙酸乙酯在乙酸钠的催化下，形成乙酰乙酸乙酯。第二十三页，共39页。反应机理：第一步第二步：第二十四页，共39页。第三步：反应需要过量的强碱（1）合成位阻大的β-酮酸酯，要用强碱才能得到满意的结果。（2）为使酯的缩合反应顺利进行，可在反应过程中，不断将生成的醇除去，使平衡移动。例如，丙酸乙酯在乙醇钠存在下缩合，按一般操作方法产率仅47％，而用改良的操作方法，产率可以提高到81％。第二十五页，共39页。2、酯的交叉缩合异酯交叉缩合时，如果两种酯都有活泼α-氢，则可能生成四种不同的β-酮酸酯，没有实用价值。如果两个酯中，一个具有α-氢，而另一个没有活泼α-氢，且羰基较活泼，那么在缩合时主要生成单一的产物。常用的没有活泼α-氢的酯主要有：草酸酯、甲酸酯、碳酸二酯和苯甲酸酯等。（1）使用草酸酯得到的产物既是β-酮酸酯，又是α-酮酸酯。由于α-酮酸酯在加热时脱去一分子一氧化碳，因此为制备β-二元酸提供了一条途径。同样地，由于β-酮酸在加热时脱羧，因此又为制备α-酮酸提供了一条途径。第二十六页，共39页。（2）甲酸酯与含α-氢的酯缩合，得到β-醛酯。（3）碳酸二酯与含活性亚甲基的羧酸酯反应，则可导入乙氧甲酰基，从而可以合成一取代丙二酸酯。第二十七页，共39页。3、Dieckmann反应Dieckmann反应是指六个或七个碳链的α,ω-二元酯发生分子内的酯缩合，生成五元、六元环状β-酮酸酯的反应。4、Thorpe反应α,ω-二腈在碱存在下环化类似于Dieckmann反应，最初产物β-亚氨基腈，它很容易水解成β-酮腈。第二十八页，共39页。11.3.2酯与酮的缩合如果酯没有α-氢或者酯的α-氢比酮的α-氢的酸性低，则强碱性催化剂优先使酮脱质子形成碳负离子，然后与酯的羰基碳原子发生亲核加成反应和脱烷氧基负离子反应而生成β-二羰基化合物。第二十九页，共39页。1、在上述反应中，酯的羰基碳原子是亲电试剂，如果它的亲电活性太低，则可能发生酮酮自身缩合的副反应。另外，如果酯α-氢的酸性比酮α-氢高，则可能发生酯酯自身缩合和Knoevenagel的副反应。如果酯没有活泼α-氢，则容易得到单一产物。2、由于Claisen酯缩合的可逆性，用上述方法制备β-二酮仅限于乙酸酯类和甲基酮类之间的反应，否则将使产物复杂化。3、芳香酯、草酸二乙酯、甲酸酯、碳酸二乙酯均可作酮的酰化剂，分别在羰基的邻位导入－PhCO，－CO-COOC2H5，－CHO，－COOC2H5等基团。第三十页，共39页。4、不对称酮CH3COCH2R进行反应时，甲基优先被进行，其活性顺序为：CH3CO>RCH2CO>R2CHCO。5、若将酮生成的烯醇负离子，置于惰性溶剂中，与三甲基氯硅烷作用，生成烯基三甲基硅醚，在室温下与酰氯作用，即可生成β-二酮。第三十一页，共39页。11.3.3酯与腈的缩合在碱催化下，腈与酯缩合反应可以生成β-酮腈。酮腈可以转变为不同的产物。第三十二页，共39页。11.3.4活性亚甲基化合物的酰化丙二酸酯及β-酮酸酯亚甲基比较活泼，可与醇镁作用转变成烯醇盐，继而悬浮于惰性溶剂中，可用酸酐或酰氯进行酰化反应。第三十三页，共39页。11.4迈克尔反应在碱催化下，活性亚甲基化合物与α,β-不饱和酮、酯、腈等起1,4-加成反应，称为Michael反应。1.反应机理第三十四页，共39页。2、特点（1）反应中常用的碱催化剂是六氢吡啶、吡啶、三乙胺、氢氧化苄基三甲胺，当必须用强碱如以醇钠，第三丁醇钾作催化剂时，碱的用量要尽量减少，反应温度要低（25℃以下），反应时间要短，以减少副反应。（2）从结构上分析，一种Michael反应产物，原则上可以由两对不同原料制得，为使反应在缓和条件下进行，反应时宜选用活性大的亚甲基化合物。（3）活性亚甲基化合物起Michael反应后，继之起醇醛缩合等反应，常用于合成环状化合物，通称为RobinsonAnnulation。第三十五页，共39页。11.5烯胺在有机合成中的应用习惯上所谓烯胺往往是指α,β-不饱和三级胺。11.5.1制备羰基化合物与四氢吡咯、六氢吡啶、吗啉在催化剂存在下可以脱水生成烯胺。第三十六页，共39页。在不对称酮形成烯胺时，双键是在少取代一边。反应后烯胺水解，使羰基再生，不同的胺生成的烯胺水解难易次序为：第三十七页，共39页。11.5.2烯胺的烃化反应11.5.3酰化反应第三十八页，共39页。11.5.4烯胺的Michael反应R=H或烃基，X为。烯胺起Michael反应后，继之可以起环化反应。第三十九页，共39页。