1113阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AlzheimerdiseaseAD)概述一一1907年由德国医生AloisAlzheimer首次报道。他描述了一位51岁的女性痴呆患者的临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现和病理学特征。AD是一种以认知功能障碍为主要表现的中枢神经系统慢性退行性变性疾病。其发病机制至今尚未完全阐明，目前认为其发病机制：1.AB淀粉样蛋白代谢紊乱，2.tau蛋白过度磷酸化，从而导致一系列神经细胞结构和功能损伤。主要病理特征是老年斑(senileplaquesSP)和神经元纤维缠结(neurofibrillarytanglesNFTs)，病理上还表现有海马锥体细胞颗粒空泡变性及血管周围淀粉样变性、神经元缺失、突触丢失。临床特征：潜隐起病，表现进行性智能减退，多伴有人格改变，病情持续进展，自然病程通常是8-10年。流行病学——AD大约占所有痴呆病人的70%。国外研究报道，65岁以前AD患病率小于1%，65岁以上4.5-6.5%(贾建平)，发病率随年龄的增加而增长，每5-10年增加一倍。患病率随年龄的增长呈指数式增长。85岁以上人群患病率约为32%。我国随着社会人口老龄化的进程，老年性痴呆的患病人数逐渐增加病因学一一AD的确切病因至今尚未阐明。流行病学调查显示AD相关的危险因素有：.年龄的增长.遗传因素：有AD阳性家族史，三个相关基因，发病年龄早；21号染色体B-APP基因，14号染色体早老素1基因1号染色体早老素2基因晚发型：19号染色体的载脂蛋白ApoE4基因有关，增加发病风险，不是一定发病。.受教育程度低：认知功能储备较低。.脑外伤史。.血管病的危险因素：卒中史、糖尿病、房颤、高胆固醇血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症。.抑郁患者：神经递质水平的下降。.出生时父母的年龄：.铝中毒：最早发现于慢性透析性脑病患者，持续透析3年以上的患者，出现进行性痴呆、语言障碍、肌阵挛、抽搐等，其发生与吸收大量铝有关，减少透析液中的铝的含量或使用铝螯合剂，发病率显著减低。尸检AD患者脑中的铝含量也显著增高，正常脑组织铝含量0.4ug/g(干重)，AD患者脑中铝含量是正常人的1.5-30倍流行病学还发现，饮用高铝水的地区AD患病率和死亡率也增高。其中机制尚不清楚，也有认为脑中铝增高是一种继发性改变。..一级亲属有Down综合征者。有观察性研究报道，绝经后使用雌激素替代疗法的女性AD患病率较一般人群低。长期使用抗炎药的病人AD患病率较低。发病机制——发病机制尚不明确，有很多种学说，但是没有任何一种学说能够完全解释清楚AD的各种病理变化，目前考虑可能是一种多因素致病的疾病。目前主流的学说有两种：一是AB淀粉样蛋白级联学说。二是tau蛋白过度磷酸化学说。㈠AB淀粉样蛋白级联学说：在中枢神经系统星形胶质细胞、神经元及内皮细胞中，淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)裂解，生成B淀粉样蛋白(B-amyloidpeptide，AB)，正常神经组织内的这一过程，产生低浓度的AB，具有神经营养和保护作用。当由于某种未知原因，导致这种生理性平衡被打破，AB产生增多或清除减少，造成大量AB聚集增多，进一步形成AB低聚物，这种AB低聚物具有神经毒性，它通过一系列级联反应(如炎症反应、自由基反应)，破坏神经细胞的亚细胞结构，影响蛋白质表达，造成神经细胞凋亡，最终导致AD。AD的典型病理改变之一老年斑，就是AB低聚物聚集形成，AB是老年斑的主要成分。有待进一步弄清的问题：.上述假说已经在动物实验中得到证实，但是人类的AD，是否也是B淀粉样蛋白的蓄积，造成神经细胞的损害，从而发病的？.是什么原因诱发了AB的聚集？AB引发神经毒性，造成神经元死亡的确切始动环节和主要机制是什么？.AB涉及的主要信号传导通路是什么？.AB为什么会异常聚集在与认知相关的脑功能区？㈡tau蛋白过度磷酸化学说Tau蛋白作为一种胞质蛋白，与微管蛋白有较高的亲和力，进而使神经元微管的结构保持稳定，并保证神经元的营养运输通道通畅。正常tau蛋白分子有2-3个磷酸基，是可溶性蛋白，而AD患者脑中的tau蛋白由于异常的过度磷酸化，每分子tau蛋白可含有5-9个磷酸基，为不可溶性聚合物。这种过度磷酸化的tau蛋白聚合物使神经元微管蛋白的结构失去稳定性，破坏了神经元的正常结构和功能，使神经元变性、坏死，形成神经元纤维缠结。AD患者脑中tau蛋白总量高于正常人，且正常tau蛋白减少，过度磷酸化的异常tau蛋白大量增加。AD的另一特征性病理改变神经元纤维缠结就是由过度磷酸化的tau蛋白构成。尚有争议的是，有研究认为，tau蛋白在过度磷酸化的过程中获得神经毒性，而不仅仅是其磷酸化后失去正常活性。与AB形成的老年斑相比，过度磷酸化的tau蛋白形成的神经元纤维缠结，与AD相关性更高。神经元纤维缠结的数量和分布，直接与认知功能减退和痴呆的严重程度相关。LarrySpeaks等通过对血浆tau蛋白水平的测定，发现血浆tau蛋白水平可以很好的预测AD.o可用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆、脑脊液中的Tau蛋白。研究表明，AD患者脑脊液中的tau蛋白水平比同年龄正常人显著增高，用脑脊液中tau蛋白增高诊断AD,其敏感性是82%,特异性达70%。如果同时测出CSF中tau蛋白增加及淀粉样蛋白水平降低，对AD诊断的特异性可达70-90%。㈢中枢神经系统递质代谢障碍学说.胆碱能损伤学说脑内乙酰胆碱(aeetylcholine，Ach)被认为与近事记忆相关，而近事记忆障碍正是AD早期的主要临床症状。正常基底前脑的胆碱能神经元(主要位于基底核、斜角带核和内侧隔核)合成大量Ach经投射纤维输送至大脑皮质和海马。早期研究已经显示，AD患者基底前脑区的胆碱能神经元丢失，从基底节到皮层，胆碱能乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性明显降低，造成Ach的合成、储存和释放减少，皮层Ach受体数目也减少。从而导致以学习记忆减退和认知障碍为主的多种临床表现，产生痴呆症状HJ。因此有学者提出了AD的胆碱能假说，即各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤，.以及与此相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，在AD患者记忆及认知功能损伤过程中起重要作用。由于AD患者确实存在严重的突触前胆碱能损伤，因此在AD的发病机制中，此学说是目前较为公认的。.兴奋性氨基酸学说近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸(Glu)的兴奋性毒性作用越来越受到重视。Glu是哺乳动物大脑皮层和海马区等部位的一种最重要的内源性兴奋性氨基酸类神经递质，能选择性地与递质受体结合，再激活NMDA受体而产生海马长时程增强(m)现象，参与了神经元的兴奋性突触的发生，延伸及以突触可塑性为生理基础的记忆和学习的过程啪】。Glu能神经系统的异常与痴呆发病关系密切。过量的Glu则对神经细胞有毒性作用，Glu参与AD发病的可能机理为Glu的快速兴奋作用，引起去极化，Cl’、Na+和H：O内流，导致细胞渗透性溶解。由于去极化激活膜电位依赖式谷氨酸受体(GluR)使大量Ca2+内流，导致胞内Ca2+超载，激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，使神经元溃变死亡。中枢胆碱能损伤胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(ACh)合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。与此同时，阿尔茨海默病患者脑脊液和脑组织中的胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱功能均有不同程度的损害。组织形态学观察也证实，阿尔茨海默病患者脑组织中胆碱能神经元缺失和变性，进而提出了阿尔茨海默病的胆碱能神经损伤学说。在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说已经尸体解剖资料证实是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。但该学说并不具有特异性，其他类型痴呆也可见胆碱能神经受损的现象。兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突触传递，调节多种形式的学习和记忆过程等。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，生理数量的谷氨酸受体活性是维持正常大脑活动所必须的物质。在阿尔茨海默病和其他神经退行性改变的疾病中，可以观察到谷氨酸的兴奋性反应是通过过量地激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，从而使细胞内钙离子增加，导致神经元死亡。谷氨酸参与阿尔茨海默病发病的机制可能为谷氨酸的快速兴奋作用引起神经元细胞膜去极化，氯离子、钠离子及水内流，导致细胞渗透性溶解；因去极化激活膜电位依赖式谷氨酸受体（GluR），使钙离子大量内流，细胞内钙超载，激活磷酸肌醇环路，破坏神经元超微结构，使其发生变性死亡。5.炎症与免疫机制脑组织A£沉积诱AD病理——㈠大体解剖：主要表现为弥漫性脑萎缩，脑重量减轻。①脑回变窄，脑沟增宽、变深，皮质变薄，以颞叶、顶叶、前额叶萎缩更明显。②侧脑室及第三脑室扩大、增宽，③海马、杏仁核萎缩明显。在年轻患者，这种脑萎缩较显著，对诊断有帮助;而对于老年人，脑萎缩较同年龄对照组不一定有显著差异，不能作为诊断的依据。但是AD相关皮质部位颞叶尤其是海马的萎缩，具有诊断意义。㈡镜下组织学改变.老年斑（SP）：用银染色很容易显示，病变的中心是淀粉样蛋白（AS），周围由变性的轴突、树突、类淀粉样纤维和胶质细胞及突起组成。.神经元纤维缠结（NFT）：在HE染色的组织切片中很容易看到，遍布AD患者的整个大脑，其构形随神经元的形状不同而不同，在锥体细胞中NFT是火舌样的。而脑干神经元中是线球样的。.神经元颗粒空泡变性。突触丢失.神经元丢失.6.血管淀粉样变性临床表现——一、痴呆表现.认知功能减退，一般首先是记忆力减退近记忆力下降，远期记忆保留，；语言；视空间；.精神行为异常：抑郁情绪（情绪低落），淡漠（没有动机、没有情绪）激越、幻觉失眠、妄想.日常生活能力下降：首先是复杂的生活能力理财、打电话简单的生活能力吃喝拉撒睡4.二.大多50岁以后起病，隐袭起病，病程缓慢进展，一般自然病程5-10年。主要表现进行性痴呆，早期近记忆力减退，淡漠、懒散，继之定向力、判断力、计算力减退，出现幻觉、妄想等精神症状晚期可有癫痫发作，锥体束及锥体外系受累表现MRI及PET：MRI：脑萎缩，海马萎缩，体积缩小，顶叶萎缩，额叶萎缩排除脑积水、慢性硬膜下血肿、脑肿瘤、血管病PET：脑代谢下降，颞叶，顶枕部明显脑脊液痴呆的诊断：.既往智能正常者，出现获得性认知能力下降表现如记忆力减退，语言表达障碍、失用、失认和抽象思维或判断力中至少一项障碍.认知功能下降影响到患者的日常生活和工作以及社会活动，.最好由神经心理评估客观证实。包括认知能力的评估，精神行为的评估及日常生活能力的评估临床常用简易精神状态检查MMSE、画钟试验、蒙特利尔认知评估Moca,筛查从记忆力、语言、计算力、需要专业检查的韦氏记忆量表.最后还应排除意识障碍、谵妄，排除假性痴呆（抑郁等导致）以及短暂意识混乱和智能下降（药物、毒物等导致）痴呆的病因诊断：一、中枢神经系统变性性疾病：最常见的就是阿尔茨海默病，大约占60-70%其它导致痴呆的变性性疾病种类很多，但是临床发病率相对较低，如额颞叶痴呆、路易氏体痴呆、帕金森病性痴呆。二、血管病性痴呆：多梗塞血管性痴呆，关键部位梗塞至痴呆，皮层下动脉硬化性脑病等三、脑积水四、内分泌代谢异常所致痴呆：甲状腺机能减退、维生素B12缺乏五、感染性疾病：梅毒，艾滋病六、头部外伤七、脑肿瘤、及脱髓鞘等八、中毒：酒精中毒、药物中毒九、抑郁障碍所致假性痴呆：研究发现词语的延迟回忆，有助于区别抑郁与痴呆痴呆还有一种分类方法，是可治性的和不可治性的正常颅压脑积水（normalpressurehydrocephalus,NPH）、甲状腺功能低下、维生素缺乏等因素导致的痴呆，多可经积极治疗而得以逆转，有些甚至可以完全恢复。由炎症、感染、肿瘤、外伤、中毒、代谢异常等因素引起者也多可经有效治疗而得以稳定或部分改善。按照疾病的病程分类：随着诊断技术的进步，已能对一些痴呆疾病进行早期、甚至无症状期的诊断，因此可按照疾病的病程分为I临床前期（无症状期）、临床无痴呆期（认知功能减退，但未达到痴呆诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ）和临床痴呆期。这种分类方法主要用于疾病早期诊断和干预的临床研究。所谓AD临床前阶段指的是：无任何症状、但有反映AD病理改变的生物学标志物的人群，或有轻微的认知功能减退、但还不符合MCI临床诊断标准的人群；而AD源性MCI主要针对的是那些经过若干年时间可进展为AD痴呆的MCI患者；AD痴呆则包括不典型人口、典型AD和混合型AD等3种形式。治疗：认知障碍的治疗针对“胆碱能学说”的药物海马和大脑皮质胆碱能神经元变性死亡，导致突触间隙神经递质乙酰胆碱含量减少，这是造成阿尔茨海默病患者记忆和认知障碍的主要原因。因此，增加脑组织中的乙酰胆碱水平是治疗阿尔茨海默病的重要途径之一。胆碱酯酶抑制剂（AChEI）可通过减少乙酰胆碱的水解而增加大脑皮质和海马乙酰胆碱的含量，从而改善认知功能。目前临床常用的药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲等。胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱含量的作用除可改善阿尔茨海默病患者的认知功能外，还可于阻止A£沉积的过程中减轻或延缓阿尔茨海默病的病理改变。除了胆碱酯酶外，胆碱脂酶系统还包括丁酰胆碱酯酶（BuChE），后者在神经元和神经胶质细胞，以及阿尔茨海默病患者的老年斑和神经原纤维缠结中均有表达。胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶的代表药NMDA受体阻断剂NMDA受体（NMDAR）是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质受体，参与突触传递、控制突触钙离子通道，在学习、记忆和突触可塑性方面发挥重要作用。NMDA受体激活后引起的兴奋性毒性是阿尔茨海默病的重要发病机制之一，在阿尔茨海默病的病理过程中NMDA被过度激活而产生兴奋性毒性，导致神经细胞内钙超载和神经细胞死亡。NMDA受体阻断剂可以阻止过量的兴奋性神经递质谷氨酸传递而达到保护神经元的作用。美金刚（memantine）为中度亲和性、非竞争性NMDA受体阻断剂，具有阻断谷氨酸盐的作用，抑制谷氨酸的病理性激活，使神经元免遭受过量兴奋性氨基酸造成的毒性作用而维持谷氨酸的正常生理功能。美金刚能够改善中至重度痴呆患者的认知功能，并延迟其日常生活活动能力的退化；不仅对改善阿尔茨海默病患者认知功能有效，而且对血管性痴呆也有特殊治疗作用。美金刚还可以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性且不干扰学习、记忆所需要的短暂性谷氨酸生理性释放，临床研究结果显示，单独应用胆碱酯酶抑制剂仅对部分患者有效；而美金刚不仅对既往曾经服用过胆碱酯酶抑制剂的患者疗效显著，而且还能够降低胆碱酯酶抑制剂的不良反应，因此联合应用疗效最佳。目前，美国食品与药品管理局（FDA）已经批准该药用于治疗晚期重症阿尔茨海默病患者，我国部分医院也已开始临床应用。另有文献报道，美金刚对阿尔茨海默病患者的行为及精神异常也有改善作用，但2008年Maidment等［22］的研究表明其效果不甚明显。5.免疫治疗免疫干预是治疗阿尔茨海默病.胆碱酯酶抑制剂为治疗轻、中度AD的一线药物。目前临床应用的主要为多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。另外，有部分研究证实，多奈哌齐和卡巴拉汀对中、重度AD也有一定治疗效果。胆碱酯酶抑制剂除可改善AD患者认知功能和全面功能外，对AD的精神行为异常（特别是淡漠）也有一定效果，其对易激惹疗效相对较差。不良反应主要为胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻，另外还可降低血压、减慢心率，因此，应用时应监测患者心率、血压情况。多数不良反应，如恶心等，多在用药2~4天后逐渐减轻，通常不影响治疗。.兴奋性氨基酸受体拮抗剂主要为美金刚，对中、重度AD疗效确切，可有效改善患者的认知功能、全面能力，还对妄想、激越等精神症状效果明显。有报告其对轻、中度AD也有一定效果。美金刚耐受性较好，偶有幻觉、意识模糊、头晕、头痛、疲倦等不良反应。2精神行为症状的处理首先积极寻找精神症状的诱因或加重因素，在此基础上优先采用一些非药物/药物手段去除诱因。对症治疗方面，改善AD痴呆认知功能的药物均有一定改善精神症状的作用。如果非药物治疗和改善认知的药物治疗后患者仍有较严重的精神症状，可考虑以下药物治疗。圆援圆援员抗精神病药主要为非典型抗精神病药，对幻觉、妄想等症状有效。但可能增加心脑血管事件、肺部感染等不良事件。因此应小剂量应用，症状控制后尽早减量或停用。圆援圆援圆抗抑郁药主要为选择性5原羟色胺再摄取抑制齐打较传统的三环类抗抑郁药的不良反应少。圆援圆援猿苯二氮卓类药物用于治疗AD患者焦虑、激惹和睡眠障碍。药品的选择一般根据患者除睡眠障碍和焦虑激越外是否还存在其他症状而定。如患者同时有严重的精神病性疾病，可在睡前予抗精神病药物；如抑郁和睡眠障碍并存，可选择镇静作用较强的抗抑郁药如米氮平；如果为较单纯的睡眠障碍和焦虑、激越，可使用苯二氮卓类药物。2.3其他治疗认知刺激和康复治疗虽然缺乏较强的证据支持，但有研究证实其有助于改善认知和功能状态。职业治疗可以改善患者功能状态，减轻照料者负担。除关注对AD痴呆患者的综合管理外，应对患者坚持随访，至少每3~6个月随访1次，对治疗进行评估，以及时调整治疗 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