《达格列净肾脏在型糖尿病血糖调控中的作用》PPT模板课件

（Suitableforteachingcoursewareandreports）达格列净肾脏在型糖尿病血糖调控中的作用2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,21.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists(AACE)DiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce..AccessedSeptember5,2010.2.DeFronzoRA.MedClinNAm.2004;88(4):787‐835.目标HbA1c水平葡萄糖输入葡萄糖吸收和清除DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段肠促胰岛素DPP-4抑制剂磺脲类药物AGI二甲双胍GLP-1RA促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物？肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源1.肾皮质中葡萄糖的产生GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取以葡萄糖作为唯一能量来源2.肾髓质中葡萄糖的利用从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量3.肾单位中葡萄糖的重吸收健康人群中FFA=游离脂肪酸.因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.葡萄糖的滤过~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖输入~250g/d:饮食摄入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用~250g/d:脑~125g/d肾脏~25g/d身体的其他部分~100g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2Abdul-GhaniMAetal.EndocrPract.2008;14:782-790.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)SGLT-1andGLUT1SGLT-2andGLUT2集合管近曲小管肾小球远曲小管葡萄糖滤过S1~90%S3~10%髓袢葡萄糖重吸收无/痕量葡萄糖排出SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白;GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白管腔基底膜组织间隙SGLTGLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵GLUT家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13个亚型(GLUT1–12和H+/肌醇转运蛋白[HMIT]).SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT1–6).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3段)SGLT2(近端小管S1和S2段)ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics2007;8:113–28.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:370–6.SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体WrightEM,etal.JIntMed2007;261:32–43.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5mM低Km=2mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄阈饱和阈012葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出*p<0.05RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:3427–34.2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高2型糖尿病患者肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%**P<0.001DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.TmG~420TmG~317SplayArea0100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)肾糖阈值9.5mmol/L肾糖阈值10.9mmol/L健康受试者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)排泄滤过Tm重吸收肾糖阈增加2型糖尿病患者健康人健康人T2D=type2diabetes;Tm=tubularmaximum.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.Diagramadaptedwithpermission.DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.Abdul-GhaniMetal.CurrDiabRep.2012;12:230-238.Diagramadaptedwithpermission.正常肾糖阈RateofGlucoseFiltration/Reabsorption/Excretion(mg/min)0100200300400500600PlasmaGlucose(mg/dL)0180340060011014070肾糖阈的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖状态进一步恶化2型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化葡萄糖稳态正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素素依赖的降糖途径葡萄糖重吸收增加体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点脂肪组织，肌肉和肝脏胰腺WashburnWN.JMedChem2009;52:1785–94;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:360–7;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:524–31;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:139–47.非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视SGLT2抑制剂：葡萄糖排泄/热量丢失，实现能量负平衡SGLT2抑制剂的研发历程寻找一种强效的选择性SGLT2抑制剂来自于家族性肾性糖尿症的启示从苹果树到临床药物SGLT2抑制剂理论到临床：来自于家族性肾性糖尿症的启示HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:1091–1095.SanterR,etal.JAmSocNephrol2003;14:1873–82.JoaquimCalado.NephrolDialTransplant.2008;23:3874–3879.临床特点家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。诊断标准无高血糖症时的糖尿个体内的糖尿水平稳定，但会随碳水化合物的摄入量变化血糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素和游离脂肪酸水平均未受影响仅排泄葡萄糖碳水化合物代谢正常罕见低血糖和低血容量病因FRG主要是SGLT2编码区基因，SLC5A2突变导致分型FRG分为A、B、O三型家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:1091–1095.Group1：单基因突变或复合杂合突变；Group2：单个杂合突变(mg)尿糖Group1Group2(%)HbA1cGroup1Group2(mg/dL)血糖Group1Group223例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，按照基因突变的类型分为Group1和Group2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。血浆葡萄糖浓度(mg/dl)300200100葡萄糖重吸收A型B型正常180TmG降低SGLT2转运蛋白数量减少TmG正常SGLT2转运蛋白对葡萄糖亲和力降低O型完全缺乏肾脏葡萄糖重吸收SanterR,etal.ClinJAmSocNephrol2010;5:133–41.各型家族性肾性糖尿症：TmG和SGLT2变化100TmG（葡萄糖最大转运值）O型FRG患者，长期随访，未发现肾功能异常Scholl-BürgiS,etal.NephrolDialTransplant. 2004;19(9):2394-6.年龄(岁）尿糖血糖尿肌酐mmol/L血肌酐μmol/LCinmlmin/1.73m2CcreaC*creaCglcml/min/1.73m2g/lmmol/Lmg/dlmmol/L15.377.2429754.25.139153,148218171160,11118.155.4309864.83.836未测23120614031.038.7215774.33.557未测155138127Cin:菊粉清除率，可代表肾小球滤过率；Ccrea:内生肌酐清除率；Ccrea:Schwartz内生肌酐清除率；Cglc:内生葡萄糖清除率即使是最严重的O型肾性糖尿患者，在长达15年的持续多尿情况下，也未出现高滤过或微量白蛋白尿的征象唯一的功能相关改变就是多尿肾性糖尿患者不会预期出现慢性肾脏并发症FRG是一种良性尿糖主要是SGLT2基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安全性好。表明选择性抑制SGLT2可以带来血糖降低，不会产生严重不良后果。因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有效降糖武器。家族性肾性糖尿症给我们的启示SGLT2抑制剂是如何研发并应用于临床的呢？第一个SGLT2抑制剂：从根皮苷到达格列净-177年研发历程EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:31–38.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:31–38.达格列净法国化学家从苹果树皮中分离(1835)显示糖尿效应(1865)报道可治疗糖尿病患者(1899)大鼠(1903)和人(1933)中发现的肾脏效应作为降糖药物研发(1987)发现可抑制SGLT1和SGLT22012年12月14日，达格列净通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT2i根皮苷经过结构改造SGLT-2抑制剂研发基础：降低糖尿病患者的肾糖阈DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,etal.HandbookofPhysiology.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;糖尿病患者的阈值FarberSJetal. JClinInvest195130(2)125-29;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;糖尿病人肾糖阈值(220mg/dL)达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈UrinaryGlucoseExcretion(%)PlasmaGlucoseConcentration(mg/dL)220801800050100DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.使用达格列净正常肾糖阈值(180mg/dL)13SGLT2抑制剂——减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3肾小球远曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2抑制剂达格列净EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8YJLee,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35.SHan.Diabetes.2008;57:1723–9;Dapagliflozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/AstraZenecaEEIG,2012.选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖尿液排出增加‘改堵为疏’-促进过剩的葡萄糖排出1.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875–85;2.FORXIGA.Summaryofproductcharacteristics,2014.如：“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”改堵为疏演讲结速，谢谢观赏！Thankyou.PPT常用编辑图使用 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 1.取消组合2.填充颜色3.调整大小选择您要用到的图标单击右键选择“取消组合”右键单击您要使用的图标选择“填充”，选择任意颜色拖动控制框调整大小商务图标元素商务图标元素商务图标元素商务图标元素