性研究证据的设计和评价1

一、防治性研究在临床实践中的重要性第一页，共58页。1.是医生选择治疗药物（ 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ）的依据不是依据利益、广告、媒体等的宣传也不是动物实验、逻辑推理。一、防治性研究在临床实践中的重要性上级医生指示个人经验教科书专著期刊文献好的临床研究第二页，共58页。实例：胃冰冻治疗胃溃疡1962年美国明尼苏达医学院Wagensteen教授动物实验:胃冷冻在-5～-10℃可减少胃酸分泌，相当于胃切除术。24名自愿者胃冰冻治疗，症状改善，溃疡愈合肯定胃冰冻疗法，学术会议上 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 制造胃冰冻机2500台，治疗上万例病人。最终该方法被否定。*第三页，共58页。实例：颈内动脉阻塞旁路手术颈内动脉阻塞脑梗死脑卒中临床随机对照试验：手术与药物治疗相比，两组5年后的病死率和脑卒中的发生率相同，接受手术治疗者死亡更早。旁路手术并没有为病人带来什么好处。改善供血，减轻患者的症状技术上——可行的生理学——似乎有明显的治疗价值旁路手术*第四页，共58页。2.现行临床采用的治疗药物（方法）是否均有效？无害？需要进一步评价。美国曾对2000种药物疗效调查，5%确实有效，15%有一般疗效，80%基本无效。我国每年各级医院住院病人有19.2万人死于药物不良反应，目前因药物反应住院250万，20万人死于吃错药。第五页，共58页。实例：反应停”灾难20世纪50年代，新药“反应停”——能控制妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，有安眠作用1957年首次被用处方1960年很多新生儿四肢缩短和其他畸形追踪原因——孕妇服用了“反应停”1961年被禁用，约8000名婴儿受害　*第六页，共58页。3.新药（方法）应用于临床前需经过严格的临床试验一种新药的批量生产，投放市场，按国家医药管理局规定，除了规定动物实验、毒理试验外，还须按规定进行三期临床试验。第七页，共58页。4.防治问题及防治性研究是临床中最活跃部分，提高治疗性研究的科研设计水平有助于提高临床治疗水平。药物治疗：包括多种药物联合的治疗方案；介入治疗：放射、超声、内镜等；外科手术：康复措施：多种治疗联合的治疗方案：如肿瘤放化疗等；特定形式的治疗单元的评价：冠心病监护病房的作用、特殊护理措施等第八页，共58页。二、临床防治研究常用设计方案第九页，共58页。临床防治研究常用的设计方法（设计方案类型）类型型亚型论证强度研究者主动控制试验措施及致病因素Ⅰ1.RCT∶随机对照试验2.Q-RCT半随机对照试验3.自身前后对照试验4.交叉试验5.非随机对照试验Nor-RCT6.序贯试验强研究者不能主动控制试验措施或致病因素ⅡⅢⅣ7.队列研究 8.病例对照研究9.横断面研究10.叙述性研究、专家评论中 弱  低**第十页，共58页。设计方案的选择原则：根据研究的目的和条件，选择合适的设计方案。尽量选择论证强度高的设计方案类型，保证研究结果是真实可靠的。要兼顾科学性和可行性。所选的研究方案在研究条件、对象来源、人力、财力和物力等要有所保障。**第十一页，共58页。（一）随机对照试验随机对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)是将合格的研究对象，按照随机分组的原则分成试验组与对照组，试验组给予干预措施，对照组给予对照措施，经过一段时间的前瞻性观察，对比分析两组的结果确定干预措施是否有效的一种前瞻性研究方法。特点：随机、对照、前瞻、干预第十二页，共58页。随机对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)设计模式：开始随机分配研究人群试验组对照组疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在测量对比结果将来R研究指向盲法实施措施论证强度高，是临床研究的金标准设计方案。第十三页，共58页。RCT设计要点医德与伦理问题1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释第十四页，共58页。医德与伦理学原则尊重原则：尊重研究对象的自主权、知情同意权、个人隐私权和保密权《纽伦堡法典》《赫尔辛基宣言Ⅱ》《流行病学研究伦理审查的国际准则》《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》《药物临床试验管理规范》《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法》《药物临床试验质量管理规范》……**第十五页，共58页。RCT设计要点来源二：以社区为基础的研究对象来源一：以医院为基础的研究对象门诊、住院病例1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释优点：易获得；省费用；依从性好缺点：选择偏倚（多医院协作）优点：代表性好缺点：不易获得；依从性差第十六页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.病例的诊断：明确、统一！2.患者知情同意！3.明确的纳入与排除标准如：研究对象的年龄、性别；病例是否有严重合并症、并发症等；对治疗是否有禁忌、过敏者；病例患是否有其他影响疗效的疾病时；是否具有法律能力或受到限制；妊娠或哺乳病人；病人依从性？病人是否愿意参加临床试验等…..第十七页，共58页。排除不符合标准者排除不愿意参加者排除不合作者RCT的研究人群是高度选择的人群失访或其他原因退出一般人群研究人群**第十八页，共58页。RCT设计要点6.结果分析和解释合适的样本量，以能达到显著性为目的。样本量过大导致人力、物力、财力的浪费。1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集样本量影响因素：1.干预措施前后研究事件发生率；2.α值（即Ⅰ类错误的概率）；3.β值（即Ⅱ类错误的概率）；4.单侧检验或双侧检验；5.研究对象分组的数量。6.治疗方案7.失访等第十九页，共58页。**第二十页，共58页。RCT设计要点6.结果分析和解释样本量估计方法：公式、软件、查表估计或累积法1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集**第二十一页，共58页。样本量计算：计数资料样本量计算：p1：对照组发生率p2：试验组发生率p：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小第二十二页，共58页。计量资料样本量计算：σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时第二十三页，共58页。RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性试验组与对照组之间的一些非处理因素在两组均衡分布,经统计学处理无显著性差异（P＞0.05或0.01）。也叫齐同对比。排除其它伴随因素的混杂，保证对比结果的准确与可靠。**第二十四页，共58页。例：在十二指肠溃疡的治疗研究中，治疗组94例，对照组l06例。影响疗效的其他因素应具有可比性两组患者一般情况比较　　　　治疗组(n=94)对照组(n=106)Pn%n%性别男737879750.2680.605　女21222726年龄18-30181927261.7110.887　31-4035373836　41-5019202019　51-6015161312　61-7066.465.7　71-11.121.9嗜好吸烟495269653.4630.063　饮酒99.643.82.7580.097　饮茶424552490.3830.536**第二十五页，共58页。RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性随机化应符合下列原则：1.患者进入各组是在试验前就通过统计方法确定的，有清楚、可核查的操作过程2.医生和病人事先不知道或决定病人将被分配到哪一组；3.医生和病人不能从上一个入组病人推测出下一个病人将分配到哪一组。第二十六页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性方法：随机数字表计算机随机法（SAS软件等）分层随机法区组随机法等根据入院日期、生日、住院号等进行分组是随机分组？第二十七页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性方法：随机数字表；计算机随机法；分层随机法区组随机法等注意：分配隐藏方案中心控制分配方案药房控制分配方案预先按顺序编号、密封、不透光的信封计算机现场随机第二十八页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.各组治疗方案应明确统一明确规定治疗药物名、生产厂家、批号、剂型、剂量、给药途径、间隔等；**第二十九页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.各组治疗方案应明确统一2.安慰剂制备：外观一致、给药方法、剂量等3.疗效等观察指标应有客观、明确的标准。提高病人依从性：方案简单、副作用小，疗程短，检查次数尽量减少，避免损伤第三十页，共58页。RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.避免沾染、干扰、霍桑效应沾染：对照组接受试验组的措施干扰：试验组另外接受与试验类似效果的措施霍桑效应：研究者对治疗组格外关心，导致患者对疗效产生的正向效应。第三十一页，共58页。RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.避免沾染与干扰2.合理应用盲法盲法：是减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差的，得到客观真实的结果重要方法。**第三十二页，共58页。单盲(singleblind)设计者实施者数据分析者研究对象第三十三页，共58页。双盲(doubleblind)设计者实施者数据分析者研究对象第三十四页，共58页。三盲(tripleblind)设计者实施者数据分析者研究对象第三十五页，共58页。开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼教育……设计者实施者数据分析者研究对象第三十六页，共58页。RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响疗效的基线资料是否可比。2.观察指标的统计描述防治措施疗效和副作用大小评价指标：相对危险度（RR）相对危险度减少（RRR）绝对危险度减少（ARR）需要处理的病人数（NNT）绝对危险度增加（ARI）相对危险度增加（RRI）致成危害需要的人数（NNH）第三十七页，共58页。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响疗效的基线资料是否可比。2.观察指标的统计描述3.正确选择统计分析方法和进行统计推断。4.退出病例的处理第三十八页，共58页。效力分析（efficacyanalysis，perprotocol,PP）:②与③比较：可能夸大试验效应，低估不良事件的发生意向治疗分析（intention-to-treatanalysis,ITT）：①+②与③+④比较：防止了违背方案、失访而引起的偏倚实际治疗分析（treatmentreceivedanalysis）:①+③与②+④比较：组间可比性破坏，可能扩大疗，低估不良反应事件的发生。第三十九页，共58页。《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156分析数据集内科治疗手术治疗P意向治疗分析29/37321/3951.9050.168符合方案分析27/32315/3695.5710.018实际治疗分析33/34917/4199.1160.003第四十页，共58页。（二）半随机对照试验（Q-RCT）设计方法与RCT相似，但病人按入院先后、病历号、身份证号等依次分组，随机方法较机械，易被破坏。双盲试验的论证强度较高。TreatmentGroupControlGroupOutcomesOutcomesQ-randomizeStudyPopulation第四十一页，共58页。（三）非随机对照试验（Non-RCT）试验组与对照组的分组不是随机分组论证强度较低TreatmentGroupControlGroupOutcomesOutcomesNon-randomizeStudyPopulation第四十二页，共58页。（四）自身前后对照试验开始A结果+结果-洗脱期研究人群B结果+结果-主要用于慢性病、反复发作疾病。第四十三页，共58页。自身前后对照试验的特点优点：具有良好的可比性；研究对象的人数可减少一半。缺点：每一病例的研究期限延长一倍以上，病人的依从性易受影响。第四十四页，共58页。（五）交叉试验开始随机分配AB结果-结果+结果+结果-洗脱期R研究人群AB结果+结果-结果+结果-随机选择方案研究指向第四十五页，共58页。交叉试验RCT的有关设计方法适用于交叉实验。两个阶段的实施方式、观察指标、判断标准和研究时间均应完全相同。保证两个阶段试验结果的可比性。洗脱期的长短，取决于所研究的治疗方法。药物疗效的评价，一般洗脱期不短于该药物的5个半衰期。结果统计分析应用配对卡方检验。第四十六页，共58页。三、临床防治研究证据的评价第四十七页，共58页。临床防治研究评价的内容真实性：研究结果是否真实？　重要性：结果是什么？适用性：结果是否有助于治疗自己的病人？第四十八页，共58页。1.证据的真实性评价（1）是否采用随机的方法？是否随机抽样？具体的抽样方法是否描述清楚？病人是否随机分组？随机分组的具体操作程序有无交待清楚？随机方法隐匿？第四十九页，共58页。1.证据的真实性评价（2）下结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？是否报告未依从者及失访的发生情况；是否详细说明处理未依从及失访的方法；是否讨论失访对试验结果的潜在影响；病人是否按随机化分组进行ITT分析?结论是否建立在意向处理分析的基础上。第五十页，共58页。1.证据的真实性评价（3）是否实施盲法？单盲双盲三盲第五十一页，共58页。1.证据的真实性评价（4）治疗开始时组间的可比性如何？除所考核的治疗外，各组病人的其他治疗是否相同——基线资料是否避免干扰和沾染。沾染∶对照组接受试验组的治疗措施，缩小了两组疗效的差异，出现假阴性结果。干扰∶试验组另外接受与试验措施类似效果的治疗，扩大了两组的差异，出现假阳性结果。第五十二页，共58页。干预措施的效果评价效应指标（临床结局）：有效率、存活率、病死率、致残率等。判断结果的临床意义。使用RR、RRR、ARR、NNT等指标。效应值的精确性如何？可信区间的大小？样本量越大，可信区间越窄，研究结果越精确，观察得到的疗效值接近真正的疗效。2.证据的重要性评价第五十三页，共58页。（1）相对危险度（relativerisk,RR）RR<1治疗组的措施能降低不良事件发生RR>1治疗组的措施将增加不良事件发生2.证据的重要性评价例10高血压病人降压治疗的疗效分析高血压分型对照组CER(%)治疗组EER(%)RRARR(%)RRR(%)NNT中度20120.608.040.013轻度1.50.90.600.640.0167实验组事件发生率第五十四页，共58页。（2）相对危险度减少（relativeriskreduction,RRR）2.证据的重要性评价例10高血压病人降压治疗的疗效分析高血压分型对照组CER(%)治疗组EER(%)RRRRR(%)ARR(%)NNT中度20120.6040.013轻度1.50.90.6040.0167相对对照组，实验组事件发生率减少的概率第五十五页，共58页。（3）绝对危险度减少（absoluteriskreduction,ARR）2.证据的重要性评价例10高血压病人降压治疗的疗效分析高血压分型对照组CER(%)治疗组EER(%)RRRRR(%)ARR(%)NNT中度20120.6040.08.013轻度1.50.90.6040.00.6167对照组和实验组事件发生率之差第五十六页，共58页。（4）NNT（numberneededtotreat）：为防止1次不良事件发生需治疗的患者数。NNT越小越好2.证据的重要性评价例10高血压病人降压治疗的疗效分析高血压分型对照组CER(%)治疗组EER(%)RRRRR(%)ARR(%)NNT中度20120.6040.08.013轻度1.50.90.6040.00.6167第五十七页，共58页。（1）结果能用于治疗我的病人吗？对治疗对象的特点是否作了仔细的描述？我的病人是否完全符合该临床试验的入选标准？寻找有没有该研究结果不能应用于某病人的理由。3.证据的适用性评价第五十八页，共58页。