对乙酰氨基酚的合成与生产

第 5期 方岩雄等 ：对乙酰氨基酚的合成与生产 overa~yield to 91．2％．The method is beneficial for industrial production Keywords：bronopol，bromonitmmethane，new method 对乙酰氨基酚的合成与生产 ， 方岩雄 7 ( 一 ’／、 牛凯／熊凌姝 丁学杰杨辉荣 (广东工业大学化工系，广州，邮编 510090) 遵基 (大连理工大学精细化工国家重点 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 ．由5编 116012) ．移 7 、 摘要 综述 了国内外近年来对药物扑热息痛(对乙酰氨基酚)合成与生产方法的研究，主要介 绍T--步法 、一步法和生化法。提出了无论从经济上还是从环保上考虑，一步催化合成法是当 今扑热息痛合成的出路。 关键词 ． 圣 墨薹坠t 旦塑， 仓 对乙酰氨基酚，又名醋氨酚，简称 APAP，药物 名扑热息痛。它是一种 白色、无臭单斜形结晶，味 微苦，密度 1．293g／cm3，熔点 169～170．5'U。溶于 甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯；易溶于热水：几乎不 溶于冷水和石油醚中。 对乙酰氨基酚作为一种解热镇痛药物，其解热 作用缓慢而持久，与阿斯匹林相比，具有刺激· 小， 极少有过敏反应等优点。随着对乙酰氨基酚新应 用的不断发现，它的应用越来越广，市场非常畅销。 我国有不少生产厂家在进行生产。世界上也有不 少科学家还在不断地进行扑热息痛的合成研究，以 期降低成本 ，提高质量。 对乙酰氨基酚的合成方法很多。有传统的二 步法即对硝基酚或对亚硝基酚经化学还原成对氨 基酚(简称 PAP)，再酰化成 APAP的合成路线；还 发展了催化还原二步法，即将催化还原所得对氨基 酚再酰化的合成路线。一步法是将还原与酰化合 并成一步的合成路线。最近日本还开发了生化合 成路线等。目前国内主要采用对硝基酚或对亚硝 基酚还原成对氨基酚再酰化的路线。 1 对乙酰氨基酚的二步合成法 目前，APAP的二步合成法主要有对氨基酚酰 化法，对羟基苯己酮重排法等。 1．1 对氨基酚酰化法 现在大连理工大学精细化工国家重点实验室攻读博士。 1．1．1 对氨基酚的合成l 5-9， 2～ ，20· 、26，27] PAP的合成方法很多，李建生等人已对此作 了很好的综述。生产 PAP的方法主要有：(1)以对 硝基酚或对亚硝基酚为原料用硫化钠或金属酸还 原法；(2)硝基苯、对硝基酚或对亚硝基酚的电化还 原法；(3)硝基苯、对硝基酚或对亚硝基酚的催化还 原法；(4)苯酚偶合催化还原法；(5)苯胺羟化法等。 其中以硝基苯的电解还原法及硝基苯、对硝基酚和 对亚硝基酚的催化还原法最符合现在的生产及环 保 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 ，国外已有工业化生产装置。 1．1．2 对氨基酚的酰化_6· PAP主要用醋酐进行酰化，各国科学家都不 断地对这种方法作出改进。文献报道，用醋酐在醋 酸 乙酯或醋酸中代替水介质，可提高酰化率到 92．2％，且溶剂易回收，废水污染降低。在含对氨 基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中，用氨调节 pH到 5，用蒸馏法除去苯胺后在20"C用醋酐酰化， 同时用氨维持 pH在 5，可得含量为 95％的 APAP 产品。此外，PAP在盐酸水溶液中用活性炭纯化． 用 Na2SO3稳定 ，用醋酐酰化可得药品级 APAP。 也可将 PAP溶解在 10％醋酸中，在 85～90℃下， 加 Na2S204，在一定时间内加^醋酐，在 85℃进行 酰化可得纯度>99％的 APAP。酰化的关键是要 防止 PAP被氧化，并采取一定方法将 PAP 的氧化 产物除去，以保证 AP AP 的纯度。 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 化 工 FINE CHEMICALS 1997年 总第 14卷 1．2 重排法 7,291 对羟基苯乙酮在 KI、醋酸酯存在下，经贝克曼 重排可得APAP。也可在 S0"SOCI2存在下 ，温度 低于 3O℃时经重排生成 APAP，产率可达 88．7％。 在对羟基苯乙酮重排过程中，少量无机碘盐的存在 可以大大减少氯代副产物的生成。 对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下 加热到 100℃，反应一定时问后，真空蒸除溶剂可 得到含量 95％的粗 APAP。 1．3 其它方法【川 文献报道，将 FeSO 水溶液和氨水在 6O～ 8O℃连续加入到对亚硝基酚悬浮液中，并与醋酐混 合可制得 APAP。用NaC1盐析出APAP。 2 对乙酰氨基酚的一步合成法 2．1 以苯酚为原料【’ 以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸、 NH，0H的衍生物或盐，在 8O℃反应后用冰水处 理 ，再用10％NaOH调节pH值到4，经回流、冷却、 萃取等步骤得APAP，纯度可达98％。 2．2 以对硝基酚为原料L · ，圳 以对硝基酚为原料 ，在醋酸和醋酐混合液中， 用 5％Pd／C作催化剂，催化氢化继而乙酰化，一步 合成APAP，总收率可达 8O％。反应可以在釜式反 应器或固定床反应器中进行。反应物以计算量通 入反应器中，在催化剂作用下，一次合成 APAP。 据报道 ，釜式反应器在传热方面优于固定床反应 器，从而可以进行更大规模的生产。此工艺由于不 分出中问体对氨基酚，不但缩短了工艺路线，而且 减少了对氨基酚的氧化。国外已将此方法用于工 业生产，同时也对该方法不断进行改进。 美国研究人员发现在脂肪酸和甲酸甲酯或甲 酸存在下，铑催化剂可将硝基化合物还原并 乙酰 化。另有文献报道，对硝基酚在 H2sO4、H BO3中 与 Pd馄合，通入 H，气，产物酰化可得 APAP，硼离 子可以和反应的副产物及有色物质络合，从而得到 高纯度的APAP。国内也有许多科研单位，进行了 对硝基酚一步法的实验室研究，并改进了催化剂， 收率在 鲫 ％左右 。 2．3 以对亚硝基酚为原料_J 法国专利报道 ，对亚硝基酚在 Pd／C催化剂作 用下，在醋酸异丙酯、醋酸和醋酐的混合物中经连 续还原和乙酰化可得到 APAP。 2．4 对苯二酚与乙酰胺直接缩合【 副 据专利报道，对苯二酚和乙酰胺在 ZSM一5分 子筛的催化下，在真空 Carius管中，300℃反应 1h 可缩合得到 APAP，转化率为 93．6％，摩尔选择性 为45．9％。若以硅酸钛为催化剂，则摩尔选择性 为67．5％，转化率为 9O_8％。 3 生化合成法【11] 日本研究人员利用生物工程技术进行了乙酰 氨基酚的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个 融合基因，可产生一个由鼠肝细胞色素 P一450和 NADPH一细胞色素 P一450还原酶基 因构成的融合 酶。此酶同时具有氧化和还原能力 ，可提供比单一 细胞色素 P一450更为有效的电子转移系统。借助 转基 因酵母可使乙酰苯胺对位羟化，其产率为 3．3nmol／ml。 生化合成法对环境污染小，选择性高，是近年 来医药合成中最新方法，该法具有较大的潜在研究 价值。 4 结论 对乙酰氨基酚是国内常用的解热镇痛药，也是 中国出口量较大的药物之一，近年来需求量不断增 加。我国现在生产 APAP大都采用对硝基氯苯水 解制对硝基酚，再经铁屑还原，酰化而得。该法不 但成本高，而且铁泥污染难以治理、操作复杂、收率 较低。因此急需进行技术改进。近年来，发达国家 均采用了加氢工艺代替铁屑还原，特别是用 Pd／C 催化剂，以对硝基苯酚为原料，一步合成 APAP的 方法，具有生产工序少 ，产品收率高，节省能源，废 液大大减少，环境污染小，生产成本低等特点。而 且针对我国生产厂家现有设备，设备投资小，可大 大降低技改费用。因此在我国化工原料紧缺，能源 紧张，重视环保的情况下 ，开发利用对硝基酚一步 加氢还原生产对乙酰氨基酚具有实际意义 ，是缓解 我国APAP紧缺现状的有效方法。如能实现此法 的工业化生产，对增加企业经济效益，有效地减少 化工厂的三废污染都有积极意义，而且必将进一步 促进精细化工生产的发展。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 5期 晁建平等：粉檀麝香中间体乙酰化反应的优化 51· 参 考 文 献 CA 97：23 459；94：156 458；69：99 876 CA 99：54 412；84：164 381 CA 121：57 049；119：95 018 CA I10：57 319；106：32 488：104：157 961；99：148 371；112 181 827 CA 121：107 784；114：6 441．5 470 CA 104：224 717；76：59 200．59 199 EP 469 742；EP 435 263；EP 168 91)8 CA 115：255 703；101：110 547 CA 120：216 997；79：146 251) CA 101：130 381；96：217 499 63— ‘l4 888；JP 62一 l9 291 丁平等，华东理工大学学报 ．20(4)，439--443(1994) 脒召庆，湘潭大学学报，16(1)，94499(1994) 曾廷英，化工时刊，(5)，3(i994) 李建生，精细石油化工，(1)．41(1990) 丁平等，华东理工大学学报，(8)，426(1994) [17] 丁平等，上海化工，(3)．26(1992) [18] 脒仲强，朝南化工，(2)．16(1989) [19] 撩梅君，辽宁化工．(1)，37(1993) 20 J CA 105：6 243 21] CA 108：21 430 [22] 张l祺北．化学试剂 ．(6)，383(1992) [23] 束东明，精细化工．(5)，6(1998) [24] 张霖泽，医药工业，(5)，1(1985) [25] EP 321 020 [26] t-lan Byung Hee， al，Tetrahed~n Lett，20(50)，6233～4 (1985) [27] EP 582 929 [28j HrLt1 469 099 【29 J US 4 855 499 [30] US 4 264 526 (1997 01—08收藕) 【作者简介】方岩雄，男，副教授，1964年出生于浙江。 1988年毕业于华东化工学院有机化工专业 ，获硕士学位。 现为大连理工大学在职博士。 The Preparation of P—Acetylaminophenol Fang Yanxiong ，Niu Kai，Xiong Lingshu，Ding Xuejie，Yang Huirong (Department ofChemicalEngineering，Guangdong University of 螂 ，Guangzhou，Postcode 510090) Yang Jii~zong (The StateKeyLaboratorg ofFineCt~rnicolEngineering，Dalian University ofTechnology，Postcade 116012) Abstract：The preparation methods of p-acetylaminophenol(paracetomo|)are reviewed．p-Acetylaminophenol can be prepared by two-step method，one—step method and biochemical method ．It is pointed out that the one- step method is the best way for producing p-acety[aminophenol in veiw of economics and environment． Keywords；P—acetyiaminopheno[，paracetomol，pharmaceuticals 卜， 粉檀麝香中间体乙酰化反应的优化 ’ 堑查宣 焦玉海 (北京石{由化工学院化工系，邮编1026~) r 。 ； 6 (s- ． K ： -z 、J 摘要 以乙酸酐为酰化剂 ，对合成粉檀麝香中间体 l，l，2．3，3，5-六甲基茚满的酰化反应进行 了研究 ，井用均匀设计法获得该反应的最佳条件：乙酸酐与茚满的摩尔比为 3．0：1，三氯化铝的 用量为 0．3n ，反应温度为 IO*C，滴加反应时间为 10rain时，粉檀麝香的总产率为 80_8％，粉 主 1 2 3 3 5 -凳 基 聃设计冲悯啼，后 ， 关键词粉檀麝香，，1．，，，六甲基茚满，酰化，均匀设计 l J” ，。I c 粉檀麝香(化学名称：6-乙酰基．I，I，2，3，3，5· 六甲基茚满)是一种硝基型麝香的替代产品，属多 秣犁 环麝香。因其麝香味强烈、香调细腻，性能稳定，安 全性较高，而广泛用于特殊香精调配、化妆品和其 1一—T-1厂■r ¨ 乱 列 " 副 加 n ” ¨ 维普资讯 http://www.cqvip.com