3抗胆碱酯酶药[1]

null第 七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第 七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 主讲:张少卓第一节 、 胆碱酯酶第一节 、 胆碱酯酶1.真性胆碱酯酶: 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内。 2.假性胆碱酯酶:丁酰基胆碱酯酶 对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。 主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点1. 活性中心有两个能与Ach结合的部位:结合部位 ①阴离子部位: 一个谷氨酸残基(Glu) ②酯解部位： a.酸性作用点：丝氨酸(Ser)羟基 b.碱性作用点：组氨酸(His)咪唑环 AChE水解Ach过程示意图AChE水解Ach过程示意图AchE水解Ach的过程AchE水解Ach的过程 季胺阳离子-------阴离子部位 Ach ( Glu ) AchE 羰基碳-----丝氨酸羟基(酯解部位) 裂解 Ach—AchE复合物 乙酰化AchE + 胆碱 水解 Ach E + 乙酸 AchE(-) Ach 胆碱+乙酸第二节 、 抗胆碱酯酶药第二节 、 抗胆碱酯酶药(一)、概述 1.作用机制： 抑制乙酰胆碱酯酶。酶的结合部位被占领而失活. Ach堆积 AchE(-) Ach 胆碱+乙酸 2.分类： ①易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） ②难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类） 抗胆碱酯酶药作用机制图抗胆碱酯酶药作用机制图(二)、常用易逆性抗AChE药(二)、常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 毒扁豆碱（physostigmine；依色林，eserine） 安贝氯铵（ambenonium chloride） 加兰他敏（galanthamine） 新斯的明(neostigmine)新斯的明(neostigmine)【作用机制】 抑制乙酰胆碱酯酶的活性。酶的结合部位被占领而失活. 新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，酶活性的恢复也较慢。 Ach堆积 抗胆碱酯酶药作用机制图抗胆碱酯酶药作用机制图新斯的明(neostigmine)新斯的明(neostigmine)【作用机制】 抑制乙酰胆碱酯酶的活性。酶的结合部位被占领而失活. 新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，酶活性的恢复也较慢。 Ach堆积 【化学结构】季铵基团新斯的明结构图新斯的明结构图 【体内过程】不易透过血脑屏障【体内过程】不易透过血脑屏障【药理作用】 1.骨骼肌的兴奋作用最强 ； 除抑制胆碱酯酶外，还能 ①直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体 ②促进运动神经末梢释放乙酰胆碱 2.对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强； 3.新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。 新斯的明特点：新斯的明特点：1.抑制AchE:兴奋M、N受体 ①对骨骼肌、胃肠平滑肌作用较强 ②对支气管、腺体作用较弱null2.临床应用： ①重症肌无力：临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现po、ih、im ②手术后腹气胀、尿潴留： ③阵发性室上性心动过速:M样 ④非除极化型肌松药中毒:筒箭毒碱 ⑤阿托品中毒的解救 不良反应：不良反应： 过量中毒导致“ 胆碱能危象”。临床表现：恶心,呕吐,腹痛,心动过缓，肌肉震颤，肌无力,甚至呼吸衰竭。也可见瞳孔缩小，大小便失禁，出汗，低血压，呼吸困难，共济失调，惊厥等。 禁忌症： 机械性肠梗阻、泌尿道梗阻、支气管哮喘。药物相互作用药物相互作用1 拮抗：氨基糖苷类，林可霉素，利多卡因 2 酯类局麻药： 3拮抗：全麻药：异氟烷(二)、常用易逆性抗AChE药(二)、常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 毒扁豆碱（physostigmine；依色林，eserine） 安贝氯铵（ambenonium chloride） 加兰他敏（galanthamine）易逆性抗AChE药临床应用：易逆性抗AChE药临床应用：a.重症肌无力：对自身骨骼肌运动终板Ach受体产生免疫反应。 b.腹气胀、尿潴留: c.青光眼：毒扁豆碱 d.竞争性肌松药中毒：新斯的明、加兰他敏。 e.阵发性室上性心动过速:null毒扁豆碱 （physostigmine)叔胺类可通过BBB季胺类不能通过BBB又称依色林，是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。叔胺类,脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。毒扁豆碱与新斯的明的异同点:毒扁豆碱与新斯的明的异同点:1.体内过程： a.吸收： 毒扁豆碱易吸收；新斯的明吸收差。 b.分布： 毒扁豆碱能透过血脑屏障;新斯的明则不易: 2 作用： 中枢作用毒扁豆碱(physostigmine):毒扁豆碱(physostigmine):1. 局部应用:青光眼 2. 抗胆碱药中毒的解救。能透过血脑屏障，对抗 抗胆碱药的中枢症状。 加兰他敏(galanthamine): 1.用于重症肌无力。 2.治疗脊髓灰质炎后遗症及由神经系统疾病或外伤所致的感觉运动障碍。 3.非除极化型肌松药中毒。 学过的治疗青光眼的药有毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别null 双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？常用抗AChE药用途的比较常用抗AChE药用途的比较病例1病例1患者被送来的时候呈昏迷状态,面色苍白,皮肤湿冷, 呼吸困难,呼吸有蒜味,可见面肌小抽搐,两侧瞳孔明显缩小,两肺散在湿性罗音,BP:74/60毫米汞柱. 1.你作为值班医生该怎样处理? 2.患者为何会出现上述临床表现 分析 这类病人大家在临床工作中很可能会遇到，因为nullnull 会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80％以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。其中，75％是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。 我国目前使用最为普遍的农药仍然是有机磷酸酯类 这类病人大家在临床工作中很可能会遇到，熟悉临床表现 第二节、 抗胆碱酯酶药第二节、 抗胆碱酯酶药（三）、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（三）难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（三）难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类一、【分子结构】 式中R和R’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等； Y一般是氧或硫； X是烷氧基、烷硫基或卤素。二、难逆性抗胆碱酯酶药分类二、难逆性抗胆碱酯酶药分类1.杀虫剂(OPI) ： 对硫磷、内吸磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、马拉硫磷。 大多呈油状或结晶状，脂溶性高，稍有挥发性，且有蒜味。 2.战争毒气： 沙林(sarin )、梭曼(soman )、塔崩(tabun )。null 中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。 中毒类型： 急性中毒 慢性中毒 三、中毒途径及类型机制null 中毒机制： OPI +AchE===磷酰化AchE+其它产物 四、中毒机制1.结合部位及数目: 酯解部位丝氨酸羟基中氧原子形成共价键 2.与氨基甲酸酯类的情况一样吗 难逆性,原因 抗胆碱酯酶药作用机制图抗胆碱酯酶药作用机制图null 中毒机制： OPI +AchE===磷酰化AchE+其它产物 四、中毒机制1.结合部位及数目: 酯解部位丝氨酸羟基中氧原子形成共价键 2.与氨基甲酸酯类的情况一样吗 难逆性,原因 3.磷酰化AchE的特性 (1)不能自行水解, Ach增多 (2)无水解Ach的能力,原因,Ach (3)易引起老化过程 单烷氧基磷酰化AchE抗胆碱酯酶药作用机制图抗胆碱酯酶药作用机制图null中毒机制： ACh在体内堆积，引起一系列中毒症状。 急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应 轻度中毒者 以M样症状为主 中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： 重度中毒者 除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 慢性中毒表现： 五、中毒机制及表现 null急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应。 轻度中毒者 以M样症状为主： DUMBELS 综合征 平滑肌收缩 胃肠道: 腹痛、腹泻， 排便Defecation 膀胱逼尿肌:小便失禁；排尿Urination 眼: 虹膜括约肌:瞳孔缩小Miosis 睫状肌收缩:视力模糊、眼痛； 支气管:胸闷、气短、呼吸困难:支气管收缩Bronchoconstriction 腺体分泌增加: 胃肠道:恶心、呕吐Emesis 泪腺:流泪Lacrimation 唾液腺:流涎Salivation 汗腺:出汗或大汗淋漓 呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音 心脏抑制，心率减慢 血管扩张； 五、中毒表现null急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应。 轻度中毒者 以M样症状为主 中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： M样作用：同上 N样作用: 激动骨骼肌Nm受体: 不自主肌肉抽搐、震颤、严重者肌无力甚 至麻痹; 激动神经节N1受体: 眼、胃肠道、腺体: M样表现; 心脏、血管:心肌收缩力加强、血压升高.  急性重度中毒者自主神经节先兴奋后抑制,复杂的自主神经综合效应: 口吐白沫、大汗淋漓、呼吸困难、大小便失禁、心率减慢、血压下降 重度中毒者除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 作用于中枢神经系统中的胆碱 受体(主要 是M受体)而引起先兴奋后抑制, 烦躁不安、惊厥,意识模糊、昏迷、窒息、血压降低。 中毒致死的主要原因是呼吸麻痹。五、中毒表现null 急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应 轻度中毒者 以M样症状为主 中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： 重度中毒者 除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 慢性中毒表现： 五、中毒表现 null患者被送来的时候呈昏迷状态,面色苍白,皮肤湿冷, 呼吸困难,呼吸有蒜味,可见面肌小抽搐,两侧瞳孔明显缩小,两肺散在湿性罗音,BP:74/60毫米汞柱. 1.你作为值班医生该怎样处理? 2.患者为何会出现上述临床表现 症状分析和处理null 1．清除毒物，避免继续吸收 温水或肥皂水洗染毒皮肤；2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，否则变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则氧化成对氧磷。 2．及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药 [解毒作用及原理] 1 ． 阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征； 2 ．大剂量也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒； 3 ．制止骨骼肌震颤，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故阿托品的剂量要减少。 六、急性中毒的解救原则第三节、胆碱酯酶复活药第三节、胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物，常用的有： 碘解磷定 氯解磷定 双复磷 null一、解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE: OPI +AchE===磷酰化AchE+其它产物 磷酰化AchE +解磷定===磷酰化解磷定+ AchE 2.与有机磷酸酯类直接结合： 有机磷酸酯类+解磷定===磷酰化解磷定+其它产物 无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。 一、解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE: OPI +AchE===磷酰化AchE+其它产物 磷酰化AchE +解磷定===磷酰化解磷定+ AchE一、解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE: OPI +AchE===磷酰化AchE+其它产物 磷酰化AchE +解磷定===磷酰化解磷定+ AchE 季胺氮阳离子-------阴离子部位 解磷定 磷酰化AChE 肟基（＝N-OH） -----磷酰基 磷酰化AChE和解磷定的复合物 Ach E +磷酰化解磷定 nullnull解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 应用胆碱酯酶复活剂，胆碱酯酶复活剂（如氯磷定）可以与磷酰化胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶复活，同时形成无毒的磷酰化氯磷定，亦可与血中游离的有机磷酸酯类物质结合，形成无毒的磷酰化氯磷定，后者随尿排出体外。对解除骨骼肌震颤作用明显。氯磷定氯磷定二、氯磷定解毒疗效二、氯磷定解毒疗效疗效较好的:内吸磷,马拉硫磷,对硫磷 疗效稍差的:敌百虫,敌敌畏 无效的:乐果 作用明显的部位:神经肌肉接头处 不易透过血脑屏障 必须与阿托品合用双复磷双复磷作用:与PAM-CL相似 对M,N样，中枢作用都有一定疗效 对大多数有机磷酸酯类都有效。