闻韧 药物合成反应 第一章 卤化反应

nullnullnull　　　　 第一章 卤化反应 第二章 烃化反应 第三章 酰化反应 第四章 缩合反应 第五章 重排反应 第六章 氧化反应 第七章 还原反应目录第一章 卤化反应第一章 卤化反应 有机化合物分子中引入碳—卤键的反应。包括: 亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）null甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲 t1/2 33hrnull5-氟尿嘧啶诺氟沙星null溴苯那敏胺碘酮nullIntroduction 目的： 制备含卤素有机物 官能团转化 引入卤素作为保护基、阻断剂，提高化学选择性和区域选择性null机理： 亲电加成（不饱和烃和卤素加成） 亲电取代（芳烃和羰基a位卤代） 亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换） 自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、重氮基卤置换）null一、电子反应机理 1.亲电反应 （1）亲电加成第一节 卤化反应机理 通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。 亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。 null（1）环正离子中间体机理（反式加成） 环正离子中间体机理 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。null（2）离子对中间体机理（顺式加成） 按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。null+Y-（3）碳正离子中间体机理（顺式加成） （反式加成） 碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。 null（4）三分子过渡态机理（反式加成）YEEY 实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应（2）亲电取代（2）亲电取代芳烃卤代 芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应 null苯环亲电取代反应的一般模式+ H+-络合物-络合物的表达方式共振式 离域式亲电试剂 -络合物null反应机理 +  - +  - +  -null②羰基a位卤代： 羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。 -p 超共轭使氢活泼，易卤代 ③炔烃的卤代： 酸碱反应 sp杂化 null2. 亲核反应：亲核取代 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1 反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。 如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变化，则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持，而将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中，得到构型翻转的产物。醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。SN1特点SN1特点活性中间体C+； 两个过渡态； 产物可外消旋化； 易重排； 反应速度只与反应物有关； 立体化学常常是判断SN1、SN2的标志；SN2特点SN2特点新键的生成和旧键的断裂同时进行； 瓦尔登反转； 一个过渡态； 反应速度与反应物及试剂均有关；SNiSNi二、自由基反应机理二、自由基反应机理1. 自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如： 　 ？null链引发 链增长 null链终止null2. 自由基取代 烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换 链引发 链增长null链终止null自由基取代反应 有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。null 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。 null反应机理链引发链增长链终止H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/molnull和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应第二节 不饱和烃的卤加成反应 一 不饱和烃卤加成反应 (加成)1.卤素对烯烃的加成nullF2:加成反应激烈，副产物多，实用性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用; Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。 null（2）反应机理 以anti为主，但比例影响因素较多null 对向（anti） 同向（syn）X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%（3）影响因素 ①烯烃结构影响null (MeO的供电子作用) (稳定性)null当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C 离子稳定) C -- C单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。 null②不同卤素的影响 溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。 Cl2和Br2与烯烃加成反应历程： Cl2和Br2与烯烃加成反应历程： null③位阻的影响 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； 有位阻：null对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成： 甾体化合物 84-85%null④有重排产物生成，生成更稳定的C 离子 70% 23% (anti) 重排情形null⑤若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。 Woodward、Prevost双羟化 null2.卤素对炔烃的加成 （1）反应通式 （2）反应机理 亲电加成，反式产物null（3）影响因素 同离子效应，可减少副反应 null（4）应用特点 应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。 二、不饱和羧酸的卤内酯化反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应（1）反应通式null88%（2）反应机理**null69%少量null（3）应用特点 形成内酯或半缩醛，可进一步还原null1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应 （1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯) N-卤代酰胺的反应null（2）反应机理null（3）应用特点 次卤酸水溶液，制备卤代醇70~73%null用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：null2. N-卤代酰胺对烯烃的加成反应 （1）反应通式 null（2）反应机理null（3）应用特点 制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物 nullDalton反应-anti加成-b溴醇nullnullnull1. 卤化氢对烯烃的加成 （1）反应通式 通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难，可加Lewis Acid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应null（2）反应机理 ①离子对过渡态 ②三分子协同 ③自由基加成null2. 卤化氢对炔烃的加成 反应特点： 同离子效应null一、脂肪烃的卤代反应 1.饱和烃-自由基历程 2.不饱和烃第三节 烃类的卤代反应 null3. 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应 （2）反应机理（2）反应机理nullnull①a位亚甲基一般比a位甲基容易取代: (只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭) 原因:58-64%（3）影响因素 (Br为吸电子基,使中间体不稳定) (Br为吸电子基,使中间体不稳定)②吸电子取代基降低自由基的稳定性:null（4）应用特点 ①制备烯丙位或苄位卤化物null (立体位阻大,不易接近)②重排反应二 芳烃的卤代反应二 芳烃的卤代反应 nullX-L 常用卤化剂: X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOCl NBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr 催化剂 AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2 溶剂 极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3 null3. 影响因素 （1）芳环取代基电子效应的影响 ①给电子有利-控制条件，卤化null②吸电子不利-提高卤化剂活性 实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐97%null（2）芳杂环卤代 ①多p芳杂环利于卤代 Pyrole>furane>thiophene>benzenenull②缺p芳杂环不利于卤代 null4. 应用特点 ①制备卤代芳烃 ②氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。 ③氯代反应 HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、 O2Cl2、tBuOCl null④溴代反应 加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成 其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸可加速反应null⑤碘代反应 I2效果差，HI还原性使然 除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱 强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I 第四节 羰基化合物的卤代反应 第四节 羰基化合物的卤代反应醛和酮的 a-卤代反应 酮的 a-卤代反应 （1）反应通式 酸催化机理:酸催化机理: 烯醇式中间体（2）反应机理碱催化机理:碱催化机理: 烯醇式中间体null（3）影响因素 ①催化剂影响 酸催化中，需要适当的碱B参与，帮助除去a质子 。 过量络合，难以烯醇化酸催化中，a 位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a 位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。酸催化中，a 位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a 位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。②取代基电性效应对反应影响null得不到 同一个a位引入两个卤原子相对困难。 下列碱催化反应中（卤仿反应） 下列碱催化反应中（卤仿反应）nullnullnull二 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1. 烯醇酯的卤化 常应用于不对称酮的选择性a卤代二 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应null2.烯醇硅醚的卤化 反应机理null应用特点 ①选择性卤化null②制备a卤代醛 null90%*9%*83~85%3.烯胺的卤化null亲核性强滤液null三、羧酸衍生物的-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O, eg: 第五节 醇、酚、醚的卤置换反应 第五节 醇、酚、醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应 1.醇和卤化氢的反应 ①反应通式 SN1: 和 SN2:其余类型醇。null亲核取代机理 SN1：SN2：伯 醇过渡态形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1null(2)影响因素 :>> HI>HBr>HCl>HF①醇的结构 卤化氢RCH2OH② 为可逆反应 增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2O② 为可逆反应 增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2Onull(动力学产物) (热力学产物) 45% HBr - 　 86% 14% 饱和HBr 79% 21% 重排视条件而定null（3）应用特点 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应 伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)null2. 醇与卤化亚砜的反应 (构型反转)(外消旋)(构型保持)null （2）应用特点 ①选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物 null ②反应条件不同，产物立体化学也不同； 烯丙醇和 反应有重排产物 5.6 mol SOCl2/Et2O 76% 24% 0.7 mol SOCl2/Et2O 99% 1%null ③加入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的HCl结合 适用于对酸敏感底物的卤置换 null ④加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;null 3. 醇与卤化磷的反应(PX3或PX5) 3. 醇与卤化磷的反应(PX3或PX5) 多为SN2机理，也有一定外消旋产物nullVilsmeier-Haack试剂null4.醇和有机磷卤化物的反应4.醇和有机磷卤化物的反应 从背面进攻 6364null (>99%构型反转) 烯丙醇不发生异构、重排null机理:（六氯丙酮HCA）Ph3P/HCA与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速背面进攻，SN2二、酚的卤置换二、酚的卤置换1. 反应机理 含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然后卤素负离子亲核进攻null2 应用特点 ① 酚羟基的卤置换 PX5受热易解离，温度高则活性降低 ② 缺电子杂环羟基的卤置换 可直接使用POCl3 三、醚的卤置换反应三、醚的卤置换反应1.反应机理null2. 应用特点 （1）醚和HX （2）醚和有机磷卤化物 第六节 羧酸的卤置换反应 第六节 羧酸的卤置换反应 一 羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备 1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应 null(1)反应机理 （2） 应用特点 ① 活性: 脂肪酸>芳香酸 PX5>PX3>POCl3 释电子取代芳香酸>无取代芳香酸>吸电子取代芳香酸 (96%)null ② SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2 易溢出,无残留副产物, 产品易纯化。 回收用碱null ③羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好null对酸敏感酰卤的制备null (97%) (COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环二、羧酸的脱羧—卤置换反应二、羧酸的脱羧—卤置换反应null 2. 应用特点 ①C数=2-18，均适合，故范围广； (54%)(70%) ②无水操作，且可改用Hg、Pb盐等， 光照可促进反应 ②无水操作，且可改用Hg、Pb盐等， 光照可促进反应 null ③加I2加热，可生成碘代烃 ④缺点:Ag、Pb及Hg盐有毒，且昂贵。 Barton decarboxylation reaction Barton decarboxylation reaction MechanismMechanismnullnullBarton decarboxylation halogenation Barton decarboxylation halogenation 第七节 其他官能团化合物的卤置换反应第七节 其他官能团化合物的卤置换反应 一、卤化物的卤素交换反应 Finkelstein反应-SN2 null2.应用特点 制备碘代烃null加Lewis酸可加速反应 吸电子作用更易在CCl3上发生 null加冠醚可促进反应 用NaF代替KF效果不好,原因: 半径小 使氟电子云更加集中, 亲核性增强,更易反应。冠null可用卤负离子的离子交换树脂 二、磺酸酯的卤置换反应 磺酰氯(TsCl)及其酯活性高,在温和条件下易被卤置换。三、芳香重氮盐的卤置换反应 三、芳香重氮盐的卤置换反应 1. 反应机理null2. 应用特点 (1)氯置换和溴置换 Sandmeyer reaction-铜盐 Gattermann reaction-铜粉null反应机理null（2）碘置换null（3）氟置换 Schiemann ReactionnullHoffman's Organic Chemistry Modern Organic Synthesis （ The Scripps Research Institute ） Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis New Frontiers in Asymmetric Catalysis the Art of Drug Synthesis Organic Synthesis (Michael B. Smith) Enantioselective Organocatalysis Reactions March's Advanced Organic Chemistry 习题习题3题：阅读翻译、反应式、机理 P42-43