恩拉霉素的研究进展

恩拉霉素的研究进展 周岷江 1, 严玉宝 1, 胡 娟 1, 余华 1, 叶建强2, 谢 晶 2, 汤华钊 2 ( 1. 四川出入境检验检疫局, 成都 � 610041; 2. 四川省畜牧科学研究院, 成都 � 610066) [收稿日期 ] 2007�07�26� [文献标识码 ] A � [文章编号 ] 1002�1280 ( 2007 ) 12�0042�03� [中图分类号 ] R978. 16 [摘 � 要 ] � 概述了恩拉霉素的理化特性、药效学、毒理学和临床应用研究进展,展望了今后恩拉 霉素的研究方向。 [关键词 ] � 恩拉霉素; 理化特性; 药效学; 毒理学; 临床应用 作者简介:周岷江 ( 1976年 - ) ,男, 兽医药理及毒理学硕士,主要从事进出境动物和动物产品的检验检疫工作。 E- m a i:l m in jiangzhou_ciq@ yahoo. com. cn Progress in Research of Enramycin ZHOU M in- jiang 1 , YAN Yu- bao 1 , HU Juan 1 , YU Hua 1 , YE Jian- q iang 2 , X IE Jing 2 , TANG Hua- zhao 2 ( 1. S ichuan En try- ex it In spection and Quaran tin eB ureau of P. R. C hina, Ch engdu, S ichuan P rovince, 610041; 2. S ichuanA nima lH u sband ry S cience Acad emy, Ch engdu, S ichuan P rovince, 610066) Abstract: In th is paper, the progress o f study on physical and chem ical characterist ic, pharmacodynam ics, tox icol� ogy and c linical application of enramyc in w ere rev iew ed. A t the sam e tim e, outlook on the research trend o f enra� mycin was put forw ard. Key words: enramycin; physica l and chem ica l characteristic; pharmacodynam ics; tox icology; c linical applicat ion � � 恩拉霉素 ( Enramyc in ), 又名恩来霉素、恩霉 素、安来霉素、持久霉素,是由土壤中分离出来的放 线菌 S trep tomyces fungicid ious NO. B5477发酵产生 的一种多肽类抗生素 [ 1 - 2 ]。该药于 1966年由日本 武田药品工业株式会社研发, 1974年在日本正式注 册,其后在许多国家被注册和广泛使用。1993年, 我国农业部批准该药在我国注册。 2005年,国内生 产企业与美国先灵葆雅动物保健品有限公司 ( Schering P loughAn ima lH ea lth Corp. )开始合作生 产恩拉霉素预混剂。由于恩拉霉素具有优良的促 生长和改善饲料利用率的作用,因此被世界上许多 国家推荐作为抗生素促生长剂。 1� 理化特性 恩拉霉素是由包括 13个不同种类的 17个氨 基酸分子和脂肪酸分子所组成的有机碱。其中氨 基酸分子构成环状多肽结构,脂肪酸位于多肽结构 末端。据其末端脂肪酸种类不同, 分为恩拉霉素 A ( C107H138C l2N26O31 )和恩拉霉素 B( C108H140 C l2N26O31 ), 恩拉霉素则是由这两种成分组成的混合物。恩拉 霉素的盐酸盐为白色结晶性粉末, 分子量约为 2 500,融点为 238~ 245� ,易溶于二甲亚砜, 可溶 于甲醇、含水乙醇, 难溶于丙酮, 不溶于苯、氯仿。 恩拉霉素的盐酸盐对热、光照和潮湿有极好的稳定 性。恩拉霉素在饲料中具有很高的稳定性,在室温 条件下长期储藏很少降解, 在制成颗粒料过程中也 非常稳定,与饲料混合后在室温下长期储藏效价下 降甚微。恩拉霉素在肠道内不被降解, 能够保持原 有的抗菌活性。 2� 药效学研究 恩拉霉素在体外对梭状芽孢杆菌、链球菌、葡 42 中国兽药杂志 � � � � � � � � 2007, 41( 12): 42~ 44 /周岷江,等 � 萄球菌、肺炎双球菌等革兰氏阳性菌具有强大的抗 菌活性,但对大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺 菌等革兰氏阴性菌几乎无抗菌作用。就生理特点 而言, 肠道内容物处于厌氧状态, 因而对需氧菌和 厌氧菌具有同等效应的抗生素往往推荐作饲料添 加剂用。研究结果显示,恩拉霉素在需氧和厌氧条 件下对主要的革兰氏阳性菌都具有强大的杀菌作 用 [ 3]。恩拉霉素不但具有溶菌作用, 而且还具有杀 菌作用。在恩拉霉素起作用的细菌中,发现有细胞 壁先遣物质的聚集。由此,有学者认为恩拉霉素的 杀菌作用机制与抑制细菌细胞壁形成有关。恩拉 霉素对乙肝病毒 (HBV )抗原有较强的抑制作用,对 乙肝 e抗原 (HBeAg)也有较好的抑制效果, 可能是 恩拉霉素抑制了包括逆转录酶和抗原在内的蛋白 质合成及后加工, 因此对乙肝病毒脱氧核糖核酸 (HBVDNA)及抗原都有较好的抑制作用 [ 4]。 恩拉霉素与临床上现有的抗生素或抗菌药之间 不存在交叉耐药性。敏感菌几乎不对恩拉霉素产生 耐药性,在实验条件下, 耐药性的产生也非常缓慢, 即使出现,耐药性也不稳定,而且极易丢失 [ 3]。 3� 毒理学研究 恩拉霉素毒性很低。急性毒性实验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明, 恩拉 霉素在口服、皮下或肌肉注射给药时实际无毒。据 Yokotan iT ( 1975年 )报道, 大鼠、小鼠内服 LD50均大 于 10 000mg /kg体重,而皮下或肌内注射 LD50均大 于 5 000 mg /kg体重;腹腔注射 LD50:小鼠为 750~ 830mg /kg体重; 大鼠为 830~ 910 mg /kg体重; 静 脉注射 LD50:小鼠为 30~ 31. 2 mg /kg体重, 大鼠为 66~ 77 mg /kg体重。亚急性或慢性毒性试验显示, 恩拉霉素以 10 000 mg /kg的饲料浓度给大鼠连续 饲喂 1个月, 未发现大鼠的增重、饲料转化率等参 数有异常变化。恩拉霉素无致突变和致畸变作 用 [ 3]。靶动物安全性研究结果表明, 恩拉霉素口服 给药安全。据 Takeda等 1975年的报道, 雏鸡按 8 000 mg /kg体重单剂量口服给药未发现毒性, 以 12. 5%的菌丝块连续饲喂 1个月未观察到毒性反 应。在用 22. 2 mg /kg的饲料浓度长期饲喂实验 中,恩拉霉素连续用药 300天, 未发现对蛋鸡的增 重和产蛋性能产生不良影响。 4� 药物残留 残留实验表明, 恩拉霉素肌内注射给药约 6 h 后血液中药浓度达峰值, 随后逐渐下降, 24 h后血 液中仍有相当数量的药物存在。因进入体内的药 物排泄缓慢,在组织中残留期较长, 对肝、肾功能也 有不良影响, 加之能引起注射部位疼痛、红肿等炎 性反应,因此临床采用内服给药而禁止注射用药。 恩拉霉素内服极不易被吸收,药物主要通过粪便排 出体外。 Fujitan等将恩拉霉素分别按 100、1 000 mg /kg体重的剂量给兔和鸡强制性口服,在给药后 24 h内以一定的时间间隔采集血样进行定量 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 , 结果显示, 血液中恩拉霉素的浓度低于检测限 ( 0. 15 �g /g ), 表明鸡口服恩拉霉素很少吸收。肉 鸡和猪采用含量高达 100 mg /kg的饲料浓度分别 连续饲喂 9周和 3个月, 停药后立即测定组织残 留。结果表明在停药后 0~ 48 h内, 肉用鸡或猪的 任何组织中药物残留均低于检测限 ( 0. 15 �g /g )。 谢明权等 [ 5]用含 0. 01!恩拉霉素的饲料饲喂试验 鸡, 在连续饲喂 8周后,对分别停药后 0、24、48 h取 其肝、肾、肌肉、脂肪组织和血样进行分析, 结果显 示即使停药后立即采样, 其残留量也低于 0. 025 �g /g。 5� 临床应用研究 因恩拉霉素具有广泛的抗革兰氏阳性菌和优 良的促生长及改善饲料利用率的作用, 临床上常作 为禽、猪、鱼的抗生素促生长剂。胥传来等 [ 6]应用 恩拉霉素、金霉素和杆菌肽 3种抗生素添加剂加入 饲料中,对 1 200只 AA肉鸡进行生产性能和经济 效益对比实验。结果显示,恩拉霉素可以显著改善 肉鸡生产性能,经济效益比金霉素和杆菌肽组分别 提高 3. 75%和 31. 6%。饲喂试验表明, 在仔猪的 日粮中添加少量恩拉霉素, 可以提高饲料蛋白质、 干物质的消化利用率,促进仔猪生长, 提高日增重, 降低仔猪腹泻率, 同时具有缓解应激的作用 [ 7- 9]。 饲料中添加恩拉霉素 0. 02 ! , 能显著提高 60~ 120 日龄猪的增重效果, 并能改善猪的商品性能 [ 10]。 在饲料中添加 2 mg /kg和 6~ 8mg /kg恩拉霉素均 可使异育银鲫的生长速度加快, 同时还可降低饲料 系数,从而降低饲料的成本 [ 11]。 6� 存在问题及展望 虽然国内外学者从理化特性、药效学、毒理学 和临床应用等方面对恩拉霉素做了大量的研究工 作, 并取得了较大的成绩。但对恩拉霉素的促生长 机理、在饲料中的最佳添加比例、恩拉霉素与其他 抗菌促生长药物的配伍禁忌、残留检测新技术等方 面的研究还很欠缺。 6. 1� 促生长机理 � 抗生素促生长剂在畜牧业中广 43 � 2007, 41( 12): 42~ 44 /周岷江,等 � � � � � � � � � 中国兽药杂志 泛用作饲料添加剂的同时,其作用模式也成了一个 活跃的研究领域。近几年来有不少学者推测抗生 素促生长剂的促生长作用主要是通过其在肠道内 的抗菌活性, 使得有害微生物受到抑制, 通过调节 肠道菌群和抑制肠道细菌生成有害物质,起到营养 节省效应,提高动物的肠道对营养物质 (如维生素 和矿物质 )的利用效率等途径实现的。恩拉霉素具 有很好的促生长效果,其机理可能与其他抗生素有 不同之处 [ 11]。截至目前, 尚没有恩拉霉素的促生 长作用机理的相关研究报道。因此, 有必要对恩拉 霉素的促生长作用机理进行深入研究,为临床合理 使用提供理论依据。 6. 2� 最佳添加比例 � 有报道表明, 雏鸡按 8 g /kg 体重单剂量口服给药未发现毒性,以 12. 5%的菌丝 块 (相当于每 kg饲料中含 675 mg的恩拉霉素 )连 续饲喂 1个月,亦未观察到毒性反应。但随着饲料 中菌丝体添加量的增加, 却发现增重开始减慢 [ 3 ]。 在饲料中添加不同浓度的恩拉霉素饲养异育银鲫, 研究中发现添加 2 mg /kg恩拉霉素的异育银鲫生 长效果良好,明显地降低了饲料系数。但发现添加 4 mg /kg恩拉霉素时有 2个组的异育银鲫发生病 害 [ 11]。基于以上研究, 推测恩拉霉素只有在一定 的添加剂量范围内才能表现出最佳的抗菌促生长 作用。因此,针对不同种类的动物, 探索饲料中添 加恩拉霉素的最佳比例, 对合理应用恩拉霉素, 降 低用药成本具有重要意义。 6. 3� 配伍禁忌 � 药物联合应用的目的在于增强药 效,减弱毒性和延缓或减少耐药菌株的产生。在生 产养殖中,为了起到更好的促生长和预防疫病的效 果,往往同时添加多种抗生素促生长剂到饲料中使 用。但在联合应用抗生素促生长剂时还应该考虑 药物之间的配伍禁忌。有配伍禁忌的抗生素促生 长剂不能联合应用,否则会因相互间产生物理或化 学性的变化, 或者引起机体代谢的改变, 从而使药 物的活性降低或消失,影响促生长效能和预防治疗 疾病的功效, 甚至产生有毒有害物质, 引起动物中 毒从而造成一定的经济损失。截至目前,未见有关 恩拉霉素与其他促生长剂 (或抗生素 )的配伍禁忌 的研究报道。因此,大力开展恩拉霉素与其他常用 促生长剂 (或抗生素 )的配伍禁忌研究,有利于指导 恩拉霉素在临床上的合理应用。 6. 4� 残留检测技术 � 饲养者为了追求产量, 往往超 量应用抗生素添加剂,造成动物产品中有害化学残 留日趋严重,这就加大了动物产品威胁人类健康的 风险,也直接重创了我国动物产品出口贸易。因此, 继续加大具有 ∀残留低#特性的恩拉霉素的残留检测 新技术的研究也是极其必要的。关于恩拉霉素的检 测,我国借鉴国外检测方法建立了恩拉霉素预混料 和饲料级的检测,日本建立了畜、水产食品恩拉霉素 残留检测方法。1985年,国外开始利用高效液相色 谱分析猪、鸡肌肉中恩拉霉素残留,检测限量为 0. 2 �g /g。我国袁而森等 [ 12]采用微生物检测法探索肉 制品中恩拉霉素的残留检测, 检测限量为 0. 3 �g /g。 随着世界各国的食品安全卫生控制指标限量逐步降 低,食源性危害关键检测技术趋向高科技化、系列化 (多残留检测 )、速测化、器具便携化方向发展,非常 有必要建立新的高敏感度、便携化、低成本的恩拉霉 素药残检测方法,如建立 ELISA检测方法,开发检测 试剂盒以降低检测限, 提高检出率和检测速度, 以 适应现在的动物产品检验检疫要求。 参考文献: [ 1] � H igash ide E, H atano K, and Sh ibata M. Enduracid in, a New Ant ib iotic I, S trep tomyces fung icid icu sN o. B5477, an Enduraci� d in Producing Organ ism [ J] . Ant ib iotics, 1968, ( 21 ): 126- 137. [ 2 ] � A saiM, Mu roiN, SugitaH, et a l. E ndu racid in, a New An tibiot� ic II. Isolat ion and C haracterizat ion [ J ]. Ant ib iotics, 1968, ( 21) : 138- 146. [ 3] � 仕 金.多肽类抗生素饲料添加剂 ∃ ∃ ∃ 安来霉素 [ J ]. 中国兽 医杂志, 2003, 39 ( 4) : 48- 50. [ 4] � 吴 婷,黄海周. 恩拉霉素抗乙型肝炎病毒的体外实验研究 [ J].中国病毒学, 1998, 13( 1) : 45- 49. [ 5] � 谢明权,吴惠肾,张健騑,等. Enramycin在鸡体内残留分析研 究 [ J] .畜牧兽医学报, 1995, 26( 2 ) : 181- 185. [ 6] � 胥传来,周文卿.恩拉霉素在肉鸡日粮中的应用研究 [ J] .饲 料工业, 1997, 18 ( 8) : 31- 33. [ 7] � 许英灼,潘德华, 周玉岩, 等.安来霉素在小猪料中饲用效果 试验 [ J] .广东饲料, 1996, ( 2) : 18. [ 8] � 张石蕊,谢申伍. 安来霉素与几种常用抗生素添加剂在仔猪 生产中应用效果比较 [ J] .中国兽医杂志, 2003, 39 ( 11 ): 46- 48. [ 9] � 汪 莉,李 军. 牛至油与安来霉素对仔猪生产性能的影响 [ J].畜禽业, 2006, ( 193) : 14- 15. [ 10] � 谢明权.安来霉素促进鸡生长试验 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 [ J]. 畜牧兽医科技, 1987, ( 4) : 17- 18. [ 11] � 黄 峰,杜国强,赵延俊. 饲料中添加安来霉素对异育银鲫生 长性能的影响 [ J].饲料研究, 2004, ( 3) : 4- 6. [ 12] � 袁而森,陈子红,林安清. 出口肉及肉制品中持久霉素残留 量检验方法的研究 [ J] .口岸卫生控制, 1999, ( 2) : 5 - 8. 44 中国兽药杂志 � � � � � � � � 2007, 41( 12): 42~ 44 /周岷江,等 �