中药活性成分抗肝纤维化研究进展

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白、透明质酸及 Ⅳ型胶原 水平 也明显下降。病理组织学分析见肝内增生沉积的纤维明显减 少，甚至已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失 。 1．2 氧化苦参碱 氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中 提取的有效成分，具有机乙肝病毒、降低氧自由基生成、减轻 脂质过氧化作用。陈源文等 研究发现氧化苦参碱能有效 抑制肝星状细胞(HSC)向成肌纤母细胞转化，抑制转化生长 因子 p。(TGF—p )诱导的活化标志 a—SMA表达 ，其可能机 制为氧化苦参碱通过某种机 制进 一步上调 Smad7表达 ，抑制 TGF—p，基 因转 录 ，并抑制 HSC活化 ，从 而阻止 肝纤维 化 的 进程 。 1．3 桃仁提取物苦杏仁苷(amygdalin) 苦杏仁苷又称扁桃 苷，具有预防肝纤维化和促进肝纤维化逆转的作用。体外实 验发现，苦杏仁苷可抑制活化的 HSC增殖、减少其合成和分 泌胶原 J。郭绍举等 应用苦杏仁苷静脉输注治疗 40例血 吸虫性肝纤维化患者，结果与对照组比较，治疗组肝脾明显缩 小，尿羟脯氨酸排出显著增加。 1．4 胡黄连玄参科植物胡黄连 胡黄连的根茎提取的有效 成分其化学成分包括胡黄连素、D一甘露醇、香荚兰酸、胡黄 连醇、环烯醚萜苷类化合物(包括胡黄连苦苷 I、胡黄连苦苷 Ⅱ等)。基础研究发现，胡黄连提取物有保肝降脂利胆、对局 部缺血损伤的保护、降血糖、对小鼠移植性肿瘤及化学致癌的 抑制 、抗菌消炎 、抗 哮喘 、对神经细胞损伤的保护等 作用 。 作用机制可能是减 少 自由基 的产生 ，从 而减 轻细胞 膜的脂质 过氧化性 损伤 ；抑制炎性细胞过氧化离子 的释放 ；抑 制血栓 素 现代中西 医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2010 Dec，19(35) ‘4647· A (TXA )的形成 ，促进前列腺素 E 的产生，进而抑制血小板 的聚集 。 1．5 枇杷提取物 枇杷提取物 富含亚麻 酸 、亚 油酸及 一谷 甾醇等不饱和脂肪酸，具有显著的肝细胞保护作用。动物实 验发现枇杷提取物可使二甲基亚硝胺 (DMN)大鼠肝纤维模 型中血清转氨酶水平明显下降，肝组织内 TGF—p 水平下 降、羟脯氨酸、胶原纤维含量显著减少，肝内类维甲酸大幅度 升高 ，提示其可明显抑制肝脏炎症及纤维化的发展。 1．6 银杏叶提取物(Egb) Egb主要成分为黄酮苷和银杏内 酯，具有清除氧 自由基、抑制脂质过氧化、改善肝脏微循环等 作用。近年用于实验性肝纤维化动物显示其有良好的保肝和 抗纤维化效果。Egb能有效防止实验性大鼠肝纤维化的发生 及发展，作用机制可能是通过减轻氧自由基和脂质过氧化作 用对肝细胞的损伤 ，抑制 HSC的增殖，降低I型胶原及 TGF—B。 的表 达，最终抑制 肝纤维 化 的发 生 。刘 诗权 等”纠研究 了 银杏叶萃取物对大鼠纤维化肝脏 NF—KB的影响后发现 Egb 治疗组能明显提高肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽 过氧物酶(GSH—px)活性，而丙二醛(MDS)、羟脯氨酸(Hyp) 含量显著低于模型组，显示出明显的抗氧化作用 ，并随着 SOD 和 GSH—px活性的升 高 ，Egb治疗 组 NF—KB P65的表 达显 著降低， 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 Fgb抗肝纤维化机制是通过抑制氧化应激 NF— KB诱导 的结果 。 2 中草药活性单体 2．1 柴胡皂甙d(SSd) SSd是有伞形科植物柴胡的根茎中 提取的有效成分。SSd有保护肝细胞、抗病毒、抗肿瘤和免疫 调节作用。郭景珍等 研究发现 SSd能够减少 DMN所致肝 纤维化大鼠肝细胞损伤，改善肝纤维化程度。可能的机制为： SSd提高体内 IL一10、NO水平，降低 TNF—a水平；直接抑制 HSC内 DNA合成，抑制 HSC的激活，从而抑制 HSC合 成 ECM 的能力。 2．2 白藜芦醇 白藜芦醇是广泛存在于葡萄皮、百合科和多 种药用植物中的多酚类化合物。近年研究表明，白藜芦醇有 显著的抗氧化、抗炎作用。刘永刚等 报道，白藜芦醇可抑 制四氯化碳引起的 ALT水平的升高，以及明显抑制 HSC氧化 应激后丙二醛活性的升高和超氧化物歧化酶活性的降低，抑 制 HSC增殖和 I型胶原 的生成 。 2．3 槲皮素(quercetin) 槲皮素是植物界分布广泛，具有多 种生物活性的黄酮类化合物，具有抗炎、抗血小板聚集、抗 自 由基、扩张血管等多种生物活性。体外研究发现，槲皮素呈浓 度依赖性地 抑制 血小 板衍 生生长因子(PDGF)促 HSC—T6细 胞的增殖和 TGF—p 刺激的胶原合成及 I型胶原 mRNA的 表达 。动物实验表 明 ，槲皮 素能 降低 鼠 CCI 肝纤 维 化模 型中肝组织胶原的含量，降低诱生型一氧化氮合酶(iNOS)的 表达，抑制脂质过氧化 。Lee等 ’ 予 DMN致肝纤维化 的 大鼠连续 4周El服槲皮素(10 mg／(kg／d))，发现其能明显降 低 ALT、AST、胆红素水平，升高白蛋白水平，增加肝组织中谷 胱甘肽的含量，减少 MDA、羟脯氨酸含量以及降低 TGF13．、抑 制肝脏 HSC活化，减少 I型胶原 mRNA的表达。另外据推 测，槲皮素可能通过调节 C—FOS、C—JUN基 因转录，降低 TIMP一1的表达而起到抗肝纤维化作用。 2．4 B一榄香烯 p一榄香烯是从莪术提取的倍半萜衍生 物。杨玲等 证实，B一榄香烯可抑制 HSC的增殖，并呈时 间和剂量依赖性，可阻滞 HSC从 G1期向 S期转变，形成 G． 期细胞堆积，阻碍 DNA的合成、复制。其机制可能和抑制周 期素 D1的表达有关。 2．5 汉防己碱(Tetrandrine，Tet) Tet为中药防己的活性成 分之一，属双节基异喹啉化合物的生物碱，具有钙通道拮抗剂 作用。研究发现，Tet能显著抑制 CC1 诱导肝纤维化大 鼠肝 组织 C—FOS和 C—JUN mRNA的表达，还可抑制 NF—KB的 转录以及细胞间黏附分子 一1(ICAM一1)mRNA表达，抑制 TGF—p。诱导的 0c—SMA的分泌和胶原沉积 。Zhao等 发现，汉防己碱作用于体外培养的 HSC，可使活化 HSC凋亡， DNA片段化 ，认为 CC1 诱 导 HSC凋亡 与激活细 胞凋亡 蛋 白 酶 一3有关。Chor等 认为，CC1 诱导 HSC凋亡与其上调 基因 Fas和 Bax的表达和下调 Bcl—xL的表达有关。 2．6 川芎嗪(chuanxiongzine) 川I芎嗪是从伞形科植物川芎 根茎中分离提纯的一种生物碱单体，具有改善微循环、抗血小 板聚集作用。王红等 的研究表明 CC1 诱导大鼠肝纤维化 后 ，给予川 芎嗪后可 降低 肝纤维化 大 鼠血 清 MDA、PCIII、HA 及肝组织中的 MDA、HA含量，说明其抗肝纤维化作用可能部 分与其抗脂质过氧化作用有关。姬成伟等 进一步发现川 芎嗪能明显抑制肝星形细胞的增殖与活化 ，由此推测川芎嗪 有可能通过抗脂质过氧化而抑制肝星形细胞增殖、活化。临 床上运用川芎嗪治疗慢性乙肝肝纤维化 82例时发现经川芎 嗪治疗后患者肝功能及 肝纤维 化指标 (HA、PC一Ⅲ、LN、C一 Ⅳ)较治疗前明显好转 ，表明其有较强的抗肝纤维化作用。 2．7 葫芦索 B(cucurbitacin B) 葫芦素 B源于甜瓜蒂及丝 瓜等植物种子中，为苦味苷元成分。徐天雄等 应用九芝堂 肝立克片(每片含葫芦素B 0．08 mg)对46例中度慢性乙型肝 炎进行治疗，结果表明在一般护肝降酶退黄的基础上加用葫 芦素 B可增强 Pc一Ⅲ、C一1V的转化及降低 HA的水平 ，抑制 胶原和基质合成，促进其降解和吸收，从而达到抑制肝内纤维 化的作用。 2．8 姜黄素(curcumin) 姜黄素是一种从姜黄中提取的酸 性酚类物质，主链为不饱和脂族及芳香族基团。在体外 ，姜黄 素可减少肝星形细胞 DNA的合成 ，下调 I型胶原蛋 白及其 o【1链 mRNA的表达 。何雅军等 用 TUNEL与肌源性特 异性标 志物结合蛋 白(Desmin)免疫组织化学双染法检测 HSC凋亡，结果发现经姜黄素作用后 ，活化 HSC数量较少、凋 亡增加，表明姜黄素可抑制 HSC活化与增殖、诱导 HSC凋亡。 姜黄素也具有显著的抗氧化作用。刘永刚等 发现姜黄素 能显著抑制 CCI 损伤原代培养大鼠肝细胞所引起的 ALT、乳 酸脱氢酶(LDH)活性的升高，同时抑制 MDA、NO的产生及提 高 SOD活性，明显改善肝细胞存活率，表明姜黄素能有效抑 · 4648· 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2010 Dec，19(35) 制 CC1 造成的原代培养大鼠肝细胞损伤，降低氧化应激水 平。以上研究表明姜黄素作为一种抗氧化剂可保护肝细胞， 抑制 HSC增殖 ，减轻肝纤 维化速度。 3 近况 与展望 中医药是我国的国粹，对肝纤维治疗有着独特的疗效。 一 些中药提取物或单体如甘草甜素、银杏叶片提取物、胡黄连 提取物、苦参碱、川芎嗪、姜黄素等已试用于临床，取得了一定 的效果。但 目前国内中药抗肝纤维化活性成分的分离纯化 、 疗效评定、作用机制方面的研究仍较薄弱，且肝纤维化病因复 杂，其中病毒性肝炎致肝纤维化 占大多数，而 目前兼有抗病 毒、保肝、抗肝纤维化的有效成分为数不多，作用有限。因此 在今后的研究工作中，一方面要寻找新的有效成分，另一方面 需开展已有的几种有效成分之间的作用比较，进一步阐明不 同成分的主要作用机制，以寻找疗效更佳的药物。 [ 参 考 文 献 ] [1] 王吉耀，郭津生，刘淑玲，等．甘草甜素对肝硬化动物模型肝脏 内 NF—KB结合活性的抑制作用[J]．肝脏，1998，3(2)：42 [2] 王巧侠，成军，郭江，等．甘草甜素下调基质金属蛋白酶组织抑 制因子一2基因的表达[J]．世界华人消化杂志，2005，13(I8)： 2l832—2l87l [3] 贾道全，张正，罗成福，等．甘草甜素逆转肝纤维化及早期肝硬 化的作用探讨[J]．中华消化杂志，2001，21(12)：754—756 [4] 陈源文，李定国，吴建新，等．氧化苦参碱对转化生长因子 一13． 促肝星状细胞活化及跨膜信号转导影响[J]．胃肠病学和肝病 学杂志 ，2005，14(1)：512—5l6 [5] Lee SJ，Kim YG，Kang KW，et a1．Effects of colcbicine on liver functi0ns of cirrh0tic rats：beneficial effects resuIt from stellate ce11 inactivation and inhibition of TGF betal expression[J]．Chem Biol Interact，2004，147(1)：9 [6] 郭绍举，刘禹翔，谢伟，等．中医药抗肝纤维化的近况[J]．中西 医结合肝病杂志，2002，12(1)：62 [7] 郭鹏，孔伟．胡黄连抗药物性肝损害的临床研究[J]．山东中医 药大学学报 ，2006，30(3)：208—210 [8] Rajeshkumar NV，Kuttan R．Modulation of carcinogenic response and antioxidant enzymes of rats administered with 1，2 一 dimethyl- hydrazine by Picroliv[J]．Cancer Lett，2003，191(2)：137—143 [9] Johnson DK，Schillinger 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