焦虑性失眠的药物治疗

205 2011 Vol.32 N o.4 2011 年第 32 卷第 4 期 205 医药专论 ·综 述· 焦虑障碍是最常见的精神障碍，普通人群的患 病率在 7% ～ 14% 之间 [1]，主要包括广泛性焦虑 障碍、社交焦虑障碍、特定恐怖障碍、强迫障碍以 及创伤后应激障碍等。然而，焦虑障碍患者以精神 焦虑为主要表现的占少数 ( ＜ 25%)[2]，更多的是 以躯体不适为主诉，其中失眠是最常见的表现，约 1/3 的焦虑障碍患者以失眠为主要症状 [3]。一项关 于失眠、焦虑和抑郁相互关系的研究发现，38.1% 的社交焦虑障碍患者符合失眠症的诊断标准，其中 与焦虑水平相关程度最高的失眠类型是早醒 [4]。另 一项对年轻成年人的研究 [5] 提示，广泛性焦虑障 碍在首次失眠前出现的占 73%，与失眠同时出现的 占 11%。与非焦虑性失眠相比，焦虑性失眠患者的 睡眠效率、睡眠总时间和慢波睡眠百分比均显著减 焦虑性失眠的药物治疗 陆 峥，陈发展 (同济大学附属同济医院精神医学科，上海 200065) 摘要：失眠是焦虑障碍中最常见的躯体症状之一，可显著影响患者的生活质量，造成更为严重的社会功能缺陷和疾病负 担。针对焦虑性失眠的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，近年逐渐引起关注。本文综述近年多类药物在焦虑性失眠治疗中的评价研究。 关键词：失眠；焦虑障碍；药物治疗 中图分类号：R749.7+2；R971.3 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2011)04-0205-05 收稿日期：2010-09-08；修回日期：2011-01-14 作者简介：陆 峥，主任医师、教授，硕士研究生导师，研究方向为焦 虑障碍及心境障碍的基础与临床。 Drug therapy for anxiety insomnia LU Zheng, CHEN Fa-zhan (Department of Psychiatry, Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai 200065, China) Abstract: Insomnia is one of the most common physical symptoms in anxiety disorder. It can signifi cantly affect the life quality of patients and cause serious social disability and burden of disease. More researchers have focused the treatment protocols of anxiety disorder in recent years. This review describes the progress of the drug therapy for anxiety insomnia. Key words: insomnia; anxiety disorder; drug therapy 少 [6]。失眠也是焦虑障碍最突出的前驱症状，它可 以让焦虑障碍发生风险增加 17 倍 [7]。焦虑性失眠 可显著降低患者的生活质量，带来更加严重的社会 功能缺陷和经济负担 [8]。具有镇静作用的抗抑郁药 和苯二氮 类 (BZD) 药物，以及新型催眠药常用于 临床焦虑性失眠患者 [9]。本文综述多类药物在焦虑 性失眠治疗中的研究进展。 1 抗抑郁药物 1.1 三环类抗抑郁药 (TCA) 米帕明和氯米帕明用于焦虑障碍治疗有效 [10]。 临床使用剂量需达到抗抑郁治疗剂量才具有抗焦虑 效果。一般产生抗焦虑作用需 2 ～ 4 周，部分患者 需 6 周甚至更长时间，如强迫症患者。但是 TCA 尤其在治疗伊始出现的严重不良反应，如焦虑反弹、 口干、体位性低血压、心动过速、镇静、性功能障 碍、精神运动障碍，以及长期治疗导致的体重增加 等均限制了其在临床的使用。因严重躯体反应和超 陆 峥 ,等 .焦虑性失眠的药物治疗 . 206 2011 Vol.32 N o.4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.32 NO.4 206 医药专论 剂量致死风险，目前其正逐渐失去一线药物的地位。 虽然有研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 部分 TCA 可改善睡眠 [11]，但在焦 虑性失眠中的研究数据相对缺乏。 1.2 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) SSRI 对焦虑障碍有确切疗效 [10]。但部分 SSRI 可能引起焦虑和失眠。如帕罗西汀可显著减少快速 动眼 (REM) 睡眠，延长 REM 潜伏期，减少睡眠 的连续性 [12]。氟西汀和西酞普兰也被建议单独使 用治疗焦虑性失眠时需慎用 [11]。但也有研究认为， SSRI 虽然在治疗开始时可引起睡眠障碍，但随着时 间推移此影响逐渐减小，几周后对睡眠不再有显著 影响 [12]。Fava 等 [13] 的研究发现，焦虑性失眠患者 使用氟西汀治疗，开始时患者睡眠质量变差，但几 周后患者睡眠潜伏期和睡眠总时间 (TST) 都明显改 善。艾司西酞普兰是一种具有镇静作用的 SSRI，可 改善失眠患者的睡眠质量 [14]。一项双盲安慰剂的对 照研究提示，艾司西酞普兰能显著改善广泛性焦虑 障碍患者的失眠症状 [15]。 通常认为，SSRI 可能恶化失眠症状、增加夜间 觉醒 [16]，在治疗伴有失眠的焦虑障碍或抑郁障碍的 早期，如选用 SSRI 需合并促睡眠药物以达到更好 的效果 [13,15]。 1.3 曲唑酮 曲 唑 酮 是 5- 羟 色 胺 拮 抗 / 再 摄 取 抑 制 剂 (SARI)，具有拮抗 α1 肾上腺素能作用和抗组胺作 用，可增加 TST，用于抑郁障碍和伴抑郁症状的焦 虑障碍以及药物依赖戒断后的情绪障碍治疗有效。 曲唑酮由于特殊的药理学作用，还常用于酒精依赖 戒断后出现的焦虑和失眠症状 [17]。Le Bon 等 [18] 的 小样本 (n=16) 双盲安慰剂研究，评估了曲唑酮对 酒精依赖患者戒断后失眠的疗效。患者接受曲唑酮 治疗 4 周 ( 从每晚 50 mg 逐渐增加到 200 mg)，与 安慰剂组相比，曲唑酮组的睡眠效率显著改善，夜 间觉醒频率减少，非快速动眼睡眠百分比增加。 Friedmann 等 [19] 的大样本 (n=173) 安慰剂对照研究 也证实曲唑酮可改善睡眠质量，提升患者精神状态。 但此研究也发现，治疗中曲唑酮对性功能有负面影 响，且停药后酒精依赖患者的复饮率较安慰剂组高。 也有研究显示，曲唑酮可轻度减少 TST[20]。曲唑酮 治疗焦虑性失眠的疗效尚不确切，需进一步的研究 数据支持。 1.4 阿戈美拉汀 (agomelatine) 阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，通过激动褪 黑素受体 (MT1/MT2) 和拮抗 5-HT2C 受体发挥药理 学效应，不仅可改善抑郁症状，还可增加 TST[21]。 一项随机双盲安慰剂对照研究提示，阿戈美拉汀对 广泛性焦虑障碍有效 [22]。Crippa 等 [23] 也于近期 报道使用阿戈美拉汀成功治疗 1 例难治性社交焦虑 障碍患者。该报道中的患者使用过多种 SSRI/SNRI 药物治疗均无显著疗效，换用阿戈美拉汀 ( 一日 25 ～ 50 mg) 治疗 10 周，患者的焦虑症状明显减轻， 包括睡眠质量在内的次级终点评估均获显著改善。 6 月随访无症状反复，且没有出现明显的药物不良 反应。目前关于阿戈美拉汀对焦虑性失眠的双盲安 慰剂对照研究资料相对缺乏，需要进一步研究。 2 抗癫痫药物 2.1 加巴喷丁 加巴喷丁是新型抗癫痫药，为 γ- 氨基丁酸 (GABA) 衍生物，药理作用与现有抗癫痫药不同， 通过改变 GABA 代谢产生抗癫痫作用。最近有研究 显示，加巴喷丁对酒精依赖患者戒断后的焦虑性失 眠有效 [20]。在急性戒断反应期，加巴喷丁比劳拉西 泮能更好地改善酒精依赖患者的夜间失眠症状，更 少出现宿醉效应 [24]。一项关于加巴喷丁与曲唑酮对 酒精依赖患者戒断后焦虑性失眠的疗效评价研究提 示，患者睡眠质量均获得显著改善，但加巴喷丁组 睡眠质量改善更为显著，且较少出现日间镇静和嗜 睡 [25]。也有研究显示，与安慰剂相比，加巴喷丁在 睡眠日记参数和多导睡眠图参数上并未表现出显著 差异 [26]。 2.2 普瑞巴林 普瑞巴林通过与膜表面的 α2-δ 亚蛋白结合，阻 207 2011 Vol.32 N o.4 2011 年第 32 卷第 4 期 207 医药专论 止神经递质的释放，是一种新型 GABAA 受体激动 剂，开发用于治疗外周神经疼痛和局限性癫痫发 作 [27]。多导睡眠图监测显示，普瑞巴林可增加 TST 和睡眠效率 [28]。Stuart 等 [29] 的安慰剂对照研究提 示，低剂量普瑞巴林 ( 一日 150 mg) 可显著改善广 泛性焦虑障碍患者的焦虑症状和睡眠状况，但对失 眠症状的改善不明显。当增大普瑞巴林剂量时 ( 一 日 300 ～ 600 mg)可显著增加焦虑性失眠的痊愈率。 高剂量普瑞巴林的常见不良反应是日间困倦感，但 显著低于 BZD，同时高剂量普瑞巴林的脱落率也低 于 BZD。提示，普瑞巴林可很好地改善伴有严重失 眠的广泛性焦虑障碍患者的失眠症状和焦虑症状， 具有较好的耐受性。 3 联合治疗方案 3.1 苯二氮 类 (BZD) 药物与抗抑郁药物联合 BZD 药物是 GABAA 受体激动剂，具有广泛的 中枢抑制和促睡眠作用，是焦虑和失眠传统的标准 化治疗药物，可显著减少慢波睡眠是 BZD 药物对 睡眠结构最主要的影响 [29]。其可显著增加焦虑性失 眠患者的 TST，减少夜间觉醒频率，缩短入睡潜伏 期。BZD 药物在焦虑性失眠中应用广泛，常与其他 药物联合用于焦虑性失眠的短期治疗。 正如前文所述，大部分 SSRI 和 5- 羟色胺和去 甲肾上腺素双重再摄取抑制剂 (SNRI) 在治疗伊始 可能出现焦虑反弹和失眠的不良反应。其与 BZD 药物联合治疗焦虑障碍，可快速缓解上述不良反应， 改善整体临床表现，提高抗抑郁药物治疗的依从性。 两项随机对照研究 [30-31] 对阿普唑仑与 SSRI/SNRI 联用以及单独使用 SSRI/SNRI 对广泛性焦虑障碍和 恐怖障碍的疗效进行了比较，结果发现，虽然联合 治疗方案药物起效时间没有明显缩短，但焦虑性失 眠症状和整体临床表现获得显著改善。Seedat 等 [32] 的研究也显示，与单独使用 SSRI 相比，BZD 与 SSRI 联用可快速改善社交焦虑障碍的焦虑和失眠症 状，对合并抑郁症状也能快速起效。 3.2 非苯二氮 类 (BzRA) 催眠药与抗抑郁药物联 合 右佐匹克隆 (esopiclone) 为 GABAA 受体激动 剂，是一种新型 BzRA 催眠药，对失眠症具有持久 的疗效，且安全性好。Pollack 等 [15] 的双盲安慰剂 对照研究中，广泛性焦虑障碍伴失眠症患者随机分 为右佐匹克隆 / 艾司西酞普兰缓释剂组 (n=294) 和 安慰剂 / 艾司西酞普兰缓释剂组 (n=301)，疗程为 8 周。结果显示，在第 1、4 和 8 周，与基线相比， 两组失眠和焦虑症状均显著改善，且在 3 个评估终 点右佐匹克隆联合治疗组的失眠严重程度指数(ISI) 均显著优于安慰剂组。在控制了失眠的影响因子后， 右佐匹克隆联合治疗组在汉密尔顿焦虑量表的总分 和躯体性焦虑因子减分率上均显著高于安慰剂组。 抗焦虑起效时间，右佐匹克隆联合治疗组也快于安 慰剂组。停药后，右佐匹克隆联合治疗组没有出现 明显的失眠和焦虑症状反弹。但右佐匹克隆联合治 疗组不良反应发生率高于安慰剂组，大多数不良反 应为轻到中度，主要包括不愉悦体验、头痛和困倦 感等。提示，右佐匹克隆联合抗抑郁药治疗焦虑障 碍，可增加抗抑郁药的抗焦虑作用，有效改善焦虑 性失眠，且作用持久安全性好，无停药反应和药物 依赖。 3.3 褪黑素受体激动剂与抗抑郁药物联合 褪 黑 素 受 体 (MT1-MT2) 激 动 剂 瑞 美 替 昂 (ramelteon) 是新近上市的新型催眠药物，它对苯二 氮 受体、多巴胺受体和阿片受体亲和力很小，对 GABA 受体几无影响，因此无药物依赖和宿醉效 应 [33]。一项标签开放性研究 [34] 中，接受瑞美替昂 与 SSRI 联合治疗的广泛性焦虑障碍伴失眠患者， 入睡潜伏期平均缩短了 48.85 分钟，TST 延长了 2.5 小时，但入睡后觉醒的改善未达到具有统计学意义 的显著性。此项研究还发现，患者焦虑症状的改善 与睡眠改善显著相关。较常出现的不良反应有与停 药相关的头痛、易激惹、疲劳感和抑郁，但上述症 陆 峥 ,等 .焦虑性失眠的药物治疗 . 208 2011 Vol.32 N o.4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.32 NO.4 208 医药专论 状大多为暂时性的。 4 结语 失眠是焦虑障碍中最常见的躯体症状，也是 评估焦虑障碍临床治疗效果的重要因子之一。由于 BZD 药物的不良反应，目前 SSRI/SNRI 已成为临床 一线抗焦虑药物。焦虑性失眠治疗的药物选择范围 相对狭窄，具有镇静作用的 SSRI/SNRI 是治疗焦虑 性失眠的首选药物，SSRI/SNRI 与催眠药短期联合 使用是目前焦虑性失眠的常用治疗方案。新型催眠 药物因其较少的不良反应，近年临床应用增多。新 型抗癫痫药物和抗抑郁药物治疗焦虑性失眠有效， 但安全性和持久性尚需进一步研究论证。 参考文献： [1] Ansseau M, Fischler B, Dierick M, et al. 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( 责任编辑：赵绪韬 ) IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII ·全球医药快讯· FDA 批准 Glenmark 制药公司复方抗疟片上市 2011 年 1 月，Glenmark 制药公司表示， FDA 已批准其抗疟疾药片剂阿托伐醌 - 盐酸氯胍 (atovaquone+proguanil hydrochloride) 在美国上市， 有 250 和 100 mg 两种规格。 此次获准之前，该公司表示于 2010 年 4 月已解决了与葛兰素史克 (GSK) 公司的诉讼案件，其获得了阿托伐醌 - 盐酸氯 胍 250 mg/100 mg 的上市许可。该药为 GSK 公司抗疟药 Malarone 片剂的仿制药。 作为第一个提交阿托伐醌 - 盐酸氯胍 250 mg/100 mg 仿制药简略新药申请 (ANDA) 的公司，Glenmark 制药公司将享有 180 天市场独占期。 陆 峥 ,等 .焦虑性失眠的药物治疗 .