抑郁症发病机制与药物治疗研究进展

·综述与讲座· 抑郁症发病机制与药物治疗研究进展 李晓晶 　马欣欣 　李素琴 作者单位 : 050021 　石家庄市 ,河北省疾病预防控制中心生化研究室 　　抑郁症属于情感性精神障碍 ,是一种以心境低落为主要特 征的精神疾病综合征。其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言 语动作减少 ,对工作失去兴趣等。抑郁症迄今已成为全球性的 主要精神卫生问题 ,是危害全人类的常见病、多发病 ,给个人、 家庭和社会带来巨大的损失。近年来许多学者对抑郁症的发 病机制及临床药物治疗进行了深入研究 ,本文侧重对抑郁症发 病机制及各种抗抑郁药物的进展进行综述。 1 　发病机制 抑郁症或抑郁障碍是一种临床综合征 ,其发病机制尚未明 确。学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多 种因素交互作用的结果。 首先是心理和社会因素的影响。对抑郁症的心理因素研 究 ,精神分析理论、行为学理论、认知理论和自控理论均有不同 的解释。社会学研究也表明 ,重大应激性生活事件是导致抑郁 症的重要原因 ,其次为遗传学因素[1 ] 。调查发现双相情感性精 神障碍的一级亲属同病率为 14 % ,血缘关系愈近 ,患病机率愈 高 ,具有遗传倾向。分子遗传学研究发现本病易患基因与 11 号 染色体连锁。 另外在生化机制方面主要与抗抑郁药物机制研究有关。 (1)单胺假说 :研究认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上 腺素 (NE) 和 52羟色胺 (52HT) 功能不足所致。Bunney 等首先提 出了抑郁症 NE功能降低的假说 ,1965 年 Coppen ,Shaw 等发现 , 中枢缺乏 52HT 能引起抑郁 ,后来不少学者证实了这一结论。 1975 年 Randrup 首先提出 ,多巴胺 (DA)可能参与抑郁症的发病。 后来 Maj 等证明 ,几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加 DA 诱导的奖赏反应。(2)受体假说 :在单胺假说的基础上 ,人们 对突触后受体敏感性的改变引起重视 ,提出抑郁症是脑中 NE/ 52HT受体敏感性增高的缘故 (即超敏) 。临床研究证明一些抗 抑郁药物有下调β2肾上腺素受体和 52HT2 受体敏感性的作用。 对神经递质受体的研究 ,如 52HT受体。与抑郁症密切相关的 52 HT受体有 7 个 :即 52HT1～7 ,在抑郁症中发挥不同作用[2 ] 。(3) 肾上腺素已知与抑郁症关系密切的肾上腺素受体有α1 、α2 、β1 、β2 4 种亚型。抗抑郁药通过使肾上腺素受体发生适应性调节产生 治疗作用。DA 受体 ,应用分子克隆技术证实 DA 受体有 D1～5 五种亚型。Ossowska 等研究发现 ,长期应激处理后的大鼠 ,边缘 系统的 D1 受体密度增加 29 % ,而长期抗抑郁药物治疗产生相 反的作用 ,证明 D1 受体参与抑郁症的病理机制。除上述机制 外 ,免疫和神经内分泌及胆固醇 (CHO) 和甘油三酯 (TG) 在发病 中的作用也有不少研究 ,这里不再多作叙述。 2 　药物治疗 据不完全统计 ,全世界抑郁症患者目前已占世界人口的 3 %～5 %。临床研究结果证明 ,心理及物理治疗可以用来预防 抑郁症的复发[3 ] 。电针治疗也在积极探索中[4 ] ,但要达到满意 的疗效 ,药物治疗仍是不可或缺 ,约 2/ 3 的患者可通过药物治疗 取得不同疗效。目前使用的药物有如下几类。 211 　单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 　是较早应用于临床的一类抗 抑郁药 ,主要有异丙肼、苯乙肼等药。但不良反映较多 ,如中毒 性肝损伤、高血压危象等 ,且疗效远不如后来出现的三环类药 物 ,故现已成为治疗抑郁症的次选药物 ,一般不应与三环类抗 抑郁药合用。近几年研制出新型选择性的单胺氧化酶 A 抑制 剂 ,代表药物为吗氯贝胺。其药理作用是选择性抑制 MAO2A , 且抑制是可逆性的 ,没有胆碱能受体阻滞作用。因此它保留了 抗抑郁作用 ,摒弃了传统 MAOI 的不良反应和 TCA 的抗胆碱能 不良反应。王树阳等[5 ]认为吗氯贝胺抗抑郁作用起效快 ,其疗 效与氯丙咪嗪相近 ,副反应的发生率及严重程度低于氯丙咪 嗪。因此 ,吗氯贝胺是一种安全有效的抗抑郁剂。 212 　三环类抗抑郁药 (TCA) 　属于第一代单胺再摄取抑制剂 , 不仅可以抑制 52HT和 NE突出前膜再摄取 ,而且具有抗胆碱作 用。适用于各类型的抑郁症 ,且疗效优于 MAOI[6 ,7 ] 。临床用药 有氯米帕明、阿米替林、多虑平等。但三环类药物对其他神经 递质 (如胆碱能、组胺能系统)的作用却引起了各种临床相关副 作用 ,如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等 ,最严重 的是心脏毒性。目前不主张推荐首选该类药物[5 ] 。 213 　选择性 52HT再摄取抑制剂 (SSRI) 　SSRI的作用机制是选 择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的 52HT ,从而使 52HT在突 触间隙处的浓度增加 ,达到抗抑郁目的。SSRI 因具有对 52HT 高度的选择性 ,对 NE、DA、组胺及胆碱能神经影响较小 ,口服吸 收良好 ,生物利用度较高等特点 ,其不良反应较少 ,耐受性好 , 是目前临床主要应用的抗抑郁药[8 ,9 ] 。目前在临床应用的主要 有 5 种 :盐酸氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明。 实验证实从阻断 52HT 作用强度看 ,舍曲林、帕罗西汀最强 ,其 次为氟西汀、氟伏沙明[10 ] 。 214 　选择性 NE再摄取抑制剂 (NRI) 　NRI 对 NE 再摄取泵的 抑制作用既直接与抗抑郁作用有关 ,同时也与其不良反应密不 可分。从蓝斑投射至额叶皮层的 NE能神经元的作用与其治疗 作用有关 ,突触后β1 受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI 在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮层其他区域的 NE能神经元调节有关 ,可能通过α2 受体而作用 ,而 NRI对情感 淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通 路调节有关。NRI 所致不良反应可能与 NE 受体 4 种亚型有 关[3 ] ,包括突触后α1、突触前α2 、突触后α2 及突触后β1 受体 ,也 与其他的 NE受体有关 (例如心脏、胃肠道、膀胱等) ,常见的不 良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。NRI 代表药 ,瑞波西汀 (re2 boxetine)是一种新型的抗抑郁药。该药通过抑制神经元突触前 膜 NE再摄取 ,增强中枢神经系统 NE 功能 ,从而发挥抗抑制作 用。Versiani 等[11 ]的研究证实 ,瑞波西汀对抑郁症的长期治疗 有效 ,复发率低 ,耐受性也较好。 215 　52HT及 NE再摄取抑制剂 (SNRI) 　此类药通过阻滞神经 突触前膜对 52HT和 NE 两种递质的再摄取 ,增强中枢 52HT 和 NE神经递质的功能 ,而发挥抗抑郁作用[8 ] 。无低血压、过度镇 静等不良反应 ,起效快 ,对重症抑郁症或难活性抑郁症有明显 疗效 ,复发率低。代表药物有文拉法辛 (venlafaxine) ,主要用于 031 河北医药 2006 年 2 月第 28 卷第 2 期 　Hebei Medical Journal ,Feb 2006 ,Vol 28 ,No. 2 焦虑性抑郁症 ,不宜与 SSRI 或 MAOI 类药物合用 ,以免引起高 血压、意识障碍 ,甚至昏迷和死亡[12 ] 。泰国兴等[13 ]提出文拉法 辛是一种安全有效的新一代抗抑郁药。如果以治愈率 (而非有 效率)作为衡量抗抑郁药长期疗效的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,文拉法辛则明显优 于 SSRI和安慰剂[14 ] 。 216 　肾上腺素能和特异性 52HT 能抗抑郁药 (NaSSA) 　NaSSA 类的代表药物为米氮平 (mirtazapine) 。其主要作用机制为增强 NE ,52HT能的传递及特异性阻滞 52HT2 及 52HT3 受体 ,拮抗中枢 肾上腺素能神经突触前α2 自身受体及异质受体 ,对组胺受体 H1 也有一定程度的拮抗作用 ,这与其具有镇静作用有关 ;同时 米氮平对外周肾上腺素能神经α1 受体有中等程度的拮抗作用 , 这与该药有时引起体位性低血压有联系[15 ] 。在一项比较米氮 平 (15～60 mg/ d)及西酞普兰 (20～60 mg/ d) 的研究中 ,2 种药物 均显示良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用 ,而米氮平的起效时间 更快 ,对睡眠障碍的改善更明显[16 ] 。此外 ,米氮平与 SSRIs 相 比对性功能影响小[17 ] 。目前 ,米氮平已在国内上市[18 ] 。 217 　DA 选择性抑制剂 　有研究认为 DA 可能参与使情绪紊乱 的作用机制 ,DA 选择性抑制剂 ,对 52HT和 NE 的影响较小[19 ] 。 代表药物 :安非他酮。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不 能耐受的患者 ,对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效[12 ] 。不良 反应比三环抗抑郁药少 ,几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用。 不良反应与抑制 NE 重摄取有关 ,包括兴奋、激动、失眠及恶心 等 ,没有 SSRI的性功能障碍。服用本品时不可合用 MAOI ,在停 用 MAOI 14 d之内不可使用本品[20 ] 。 218 　52HT2 受体拮抗剂及 52HT再摄取抑制剂 (SARI) 　代表药 物有尼法唑酮 (nefazodone) ,是一种新的 52HT增强剂 ,作用机制 较独特 ,主要通过对 52HT2 受体拮抗作用和对 52HT再摄取的抑 制作用 ,最终促进 52HT1a受体调控的神经递质传递[21 ] 。服用本 品时不可合用 MAOI ,在停用 MAOI 14 d之内不可使用本品。本 品易发生直立性低血压 ,合用降压药时 ,必须减量。老年人 ,特 别是女性 ,可能有较高的血药浓度 ,可适当减量。有活动性肝 病或转氨酶升高的患者最好不要服用本品[20 ] 。 219 　其他抗抑郁药 　噻奈普汀 (tianeptine) ,作为一种五羟色胺 再摄取促进剂 ,虽然它的作用机制与目前临床上最常用的 SSRI 类抗抑郁药物完全相反 ,但其抗抑郁的疗效已在国外大量临床 研究中得到证实[22 ] ,适用于轻、中度抑郁症。分析表明 ,噻奈普 汀抗抑郁疗效与 TCA、SSRI 的氟西汀类似 ,安全性与耐受性优 于 TCA。主要不良反应为消化道症状 ,如口干、恶心、腹痛、腹泻 等。其他还有失眠、头昏、头痛。另外 ,噻奈普汀有抗焦虑作 用 ,但没有镇静作用[6 ] 。老年人和肾功能不全者的每日总量应 减为 25 mg ,不过慢性乙醇中毒和肝硬化者不必调整用量[23 ] 。 2110 　中药治疗 　中药也经常用于抑郁症的治疗。临床应用证 实西药虽有较好的疗效 , 但其副作用也同时存在。为此研究者 选择传统中药用于治疗。通常采用清肝泻火、宁心理气、解郁 安神等疗法治疗抑郁症。研究发现 ,石菖蒲、贯叶金丝桃、儿茶 酚、银杏、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等具有抗抑郁作用。 临床上以这些中药的一种或几种为主制剂用于抑郁症的治疗 , 获得了良好的效果。中药制剂具有作用温和、副作用小的优 点 ,也被临床医生用于抑郁症的治疗。另外 ,圣约翰草提取物 对轻、中度抑郁症确有良好疗效 ,同时能改善失眠及焦虑。在 与 SSRIs的双盲对照研究 ,特别是用于治疗轻中度抑郁症时 ,该 提取物的疗效与 SSRIs 相当 ,不良反应较轻[24 ,25 ] 。由于该药为 天然药物 ,在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国 ,该 药作为非处方药 (OTC) ,常用治疗剂量为每日 900 mg。 以上对抑郁症的发病机制及药物治疗作了简要概述 ,本课 题组也在开展此方面的研究。相信随着对抑郁症的发病机制 的进一步研究 ,大脑功能的机制也必然会得到进一步揭示 ,将 会研制出更多安全、不良反应小、快速有效且方便的抗抑郁剂。 参考文献 1 　贾守梅 ,路正仪 ,胡雁 ,等. 社区老年抑郁症防治. 中国全科医药 , 2005 ,8 :2032205. 2 　高霄飞 ,王雪琦 ,何成 ,等. 抑郁症单胺类递质受体研究进展. 生理科 学进展 ,2002 ,33 :17220. 3 　张顺国 ,陈敏玲 ,唐跃年. 抑郁症的药物治疗进展. 医药导报 ,2000 , 19 :331. 4 　金光亮 ,周东丰 ,苏晶. 电针对慢性应激抑郁模型大鼠单胺类神经递 质的影响. 中华精神科杂志 ,1999 ,32 :2202222. 5 　王树阳 ,牛俊红 ,孙太起 ,等. 吗氯贝胺与氯丙咪嗪治疗抑郁症的对照 研究. 神经疾病与精神卫生 ,2002 ,15 :31232. 6 　季建林. 抗抑郁药物的临床应用. 中华神经科杂志 ,2004 ,37 :2752277. 7 　路建忠 ,王建立 ,何为民. 万拉清新与阿米替林治疗抑郁症疗效对比. 中国全科医学 ,2004 ,7 :1520. 8 　姜红 ,韩迎. 抗抑郁药物新进展. 中国药房 ,2004 ,15 :3082310. 9 　马建东 ,同中华. 氟西汀治疗伴情绪障碍 2 型糖尿病患者临床观察. 中国全科医学 ,2004 ,7 :159921600. 10 　李林森. 抗抑郁药和抗抑郁治疗的进展. 中国民康医学杂志 ,2003 , 15 :6852687. 11 　Versiani M ,Mehilane L , Gaszner P , et al . Reboxetine , a unique selective NRI ,prevents relapse and recurrence in long2term treatment of major depres2 sive disorder. Clin Psychiatry ,1999 ,60 :4002406. 12 　郭珊 ,郭克锋. 抑郁症的研究进展. 中国临床康复 ,2005 ,9 :1312133. 13 　泰国兴 ,田国强. 万拉法新与氯丙咪嗪治疗抑郁症临床对照. 健康心 理学杂志 ,2002 ,10 :35236. 14 　Rudolph RL. Achieving remission from depression with venlafaxine and ven2 lafaxine extended release :a literature review of comparative studies with se2 lective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr Scand ,2002 ,106 (Suppl 415) :24. 15 　顾牛范 ,李华芳. 抑郁症药物治疗新进展. 中国临床药学杂志 ,2002 , 11 :2512255. 16 　Leinonen E ,Skarstein J ,Behnke K,et al . Efficacy and tolerability of mirtaza2 pine versus citalopram :a double2blind ,randomized study in patients with ma2 jor depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol ,1999 ,14 :3292337. 17 　Nutt D. Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Hum psychophamacol , 2002 ,17 (Suppl 1) :s37241. 18 　王来海 ,杨广声 ,郭田荣. 瑞美隆. 中国新药杂志 ,2002 ,11 :328. 19 　李焕德 ,朱运贵 ,易清华. 抗抑郁药及其临床应用的研究进展 (综 述) . 国外医学药学分册 ,1998 ,25 :2282232. 20 　王建平. 新型抗抑郁药的临床应用. 中国医院用药评价与分析 , 2004 ,4 :3082310. 21 　方贻儒. 尼法唑酮 :一种新抗抑郁药. 上海精神医学 ,1997 ,9 :51254. 22 　彭江发 ,许玉梅 ,朴胜斌. 噻奈普汀与帕罗西汀治疗抑郁症的对照研 究. 山东精神医学 ,2004 ,17 :1952199. 23 　施慎逊 ,李华芳 ,王义文 ,等. 噻奈普汀治疗抑郁症的临床疗效研究. 中国神经科杂志 ,2000 ,33 :1712174. 24 　Brenner R ,Azbel V ,Madhusoodanan S ,et al . Comparison of an extract of hy2 pericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression : a double2 blind ,randomized pilot study. Clin Ther ,2000 ,22 :4112419. 25 　Schrader E. Equivalence of St John’s wort extract (Ze 117) and fluoxetine : a randomized , controlled study in mild2moderate depression. Int Clin Psy2 chopharmacol ,2000 ,15 :61268. 131河北医药 2006 年 2 月第 28 卷第 2 期 　Hebei Medical Journal ,Feb 2006 ,Vol 28 ,No. 2