新生儿呼吸窘迫综合征呼吸治疗的选择

作者单位　上海交通大学附属新华医院新生儿科　上海 , 200092 通讯作者　朱建幸 , E2mail: jxzhu@265. com ·循证病例讨论· 文章编号 : 1673 25501 (2008 ) 04 20314 204 新生儿呼吸窘迫综合征呼吸治疗的选择 张志群　朱建幸 　　近年来 ,肺表面活性物质 ( PS)以及机械通气广泛应用 于新生儿呼吸窘迫综合征 (RDS)患儿的治疗。临床医生对 PS治疗的有效性已有共识 ,但对 PS的使用方式及与呼吸 机联合治疗的选择颇有争议。因此 ,寻找高质量的证据来 评价 RDS患儿 PS以及机械通气治疗 ,选择最佳的证据应 用于临床非常有意义。 1　病例 　　患儿 , G1 P1 ,胎龄 31周。因“胎膜早破 5 h自然分娩 ” 收入上海交通大学附属新华医院新生儿科 ,分娩前给予地 塞米松促胎肺成熟 ,出生体重 1 645 g,羊水清、脐带及胎盘 未见异常 , 1 m in Apgar评分 7分 (肌张力、皮肤及呼吸各扣 1分 ) ,仰卧位气管插管内缓慢地注入 PS (固尔苏 )预防肺 透明膜病 ,注射完毕未行球囊加压 , 5 m in Apgar评分 8分 (肌张力、皮肤各扣 1分 ) , 30 m in后患儿呼气呻吟、口周微 绀遂转入 N ICU。 入院查体 :气促 ,呼吸 82·m in - 1 ,口周微绀 ,轻度吸气 性三凹症 ,双肺呼吸音轻 ,可闻及细湿啰音 ,心腹检查未见 异常 ,肌张力略低 ,经皮测氧饱和度在 60% ～65% (未吸氧 下 )。鼻塞持续气道正压 ( nCPAP)辅助通气下吸入氧浓度 ( F IO2 ) 0. 55、呼气末正压 ( PEEP) 6 cmH2 O ( 1 cmH2 O = 0. 098 kPa) ,血气分析 (毛细血管 ) : pH 7. 16, PO2 48 mmHg ( 1mmHg = 0. 133 kPa ) , PCO2 61 mmHg, HCO3 - 1 19. 2 mmol·L - 1 , BE - 7. 4 mmol·L - 1 ,经皮测氧饱和度由 65% 升至 85%左右 ,以后渐下降至 70%左右。X线胸片示 :支气 管充气征象 ,右肺通气过度 ,左肺肺野透亮度低通气差。 2　临床问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 　　①刚分娩的早产儿经气管导管插入注入 PS预防 RDS 的指征以及 PS的使用 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ? 众所周知 ,动物提取的 PS (天 然 PS)价格昂贵 ,从成本与临床效应看 ,人工合成的 PS是 否可代替天然 PS? ②经 PS预防治疗后仍有气急、发绀等 表现 ,且 X线胸片提示支气管充气征象 ,右肺通气过度 ,左 肺肺野透亮度低通气差 ,该选择何种模式的机械通气支持 治疗 ? 3　将临床问题转化为可回答的形式 　　为便于检索 ,按照患者或问题 ( Patient or p roblem )、干 预措 施 ( Intervention )、对 照 干 预 措 施 ( Comparison intervention)及结局指标 (Outcome)原则 ( P ICO ) ,将问题转 化为可回答的形式 : ①PS预防早产儿 RDS的指征以及哪 种 PS的使用方法疗效最好 ? ②人工合成的 PS相比天然 PS,何者疗效更好且不良反应更小 ? ③经 PS预防治疗后 仍有 RDS表现 ,选择何种模式的机械通气支持治疗效果更 优且不良反应更小 ? 4　证据检索 4. 1 　数据库 　 PubMed ( 1993 至 2008 年 )、tripdatabase (1993至 2008年 )和 Cochrane L ib ( 2008第 2期 ) 等 EBM 的三级文献数据库。 4. 2　检索策略 　使用美国国立医学图书馆编辑的最新版 《 Index Medicus》医学主题词表 (M sSH)进行主题词检索 ,检 索 词 : p reterm infant , resp iratory distress syndrome , pulmonary surfactant , ventilation, random ized controlled trial , systematic review or evidence2based medicine、meta2analysis or meta analysis,并组成不同检索式进行检索。 4. 3　文献纳入 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 　早产儿 RDS预防和 (或 )治疗的临床 指南、系统评价、Meta分析、RCT和队列研究。纳入 RCT研 究的方法学评价使用 Jadad制定的标准进行评价 [ 1 ] , 1～2 分的试验为低质量文献 , ～5分为高质量文献 ,本研究仅纳 入高质量文献。此外 ,随机分配序列的隐藏采用 Coehrane 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 上的方法测量 [ 2 ]。 5　检索结果 　　共检索到有关早产儿 RDS治疗和 (或 )预防的文献 68 篇 ,通过阅读标题和摘要 ,其中的 37篇因属重复出现、不属 于临床研究或其研究目的与本临床问题无关而被排除。余 下 31篇以英文发表的文献获取全文进一步评价 ,其中 , 10 篇 RCT研究因 Jadad评分 < 3分而被排除 ,纳入的 21篇文 献包括 : 临床指南 3 篇 [ 3～5 ]、系统评价或 Meta 分析 10 篇 [ 6～15 ]、RCT研究 7篇 [ 16～22 ]、队列研究 1篇 [ 23 ]符合纳入标 准。 ·413· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr　J u ly 2008, V o l 3, N o 4 6　证据评价 　　对所获证据的真实性、重要性和实用性按照牛津大学 推荐的 5级证据分级标准进行分级和评价 ,其中 Cochrane 系统评价、高质量 Meta分析及设计严格的多中心大样本的 RCT研究为 A级证据 ;低质量的 Meta分析、单个小样本的 RCT及高质量队列研究为 B级证据。 6. 1　证据的真实性评价 　检索到的文献多为高质量的临 床多中心 RCT研究 (表 1)及其系统评价和循证临床指南 , 这些证据均已经过严格的评审和筛选 ,偏倚小 ,混杂因素 少 ,论证强度高 ,证据推荐级别为 A级的文献 18篇 ,可以直 接评价其结果的重要性和临床实用性。 表 1　纳入 7篇 RC T的质量评价 研究 随机方法 分配隐藏 盲法 意向性分析 退出 /失访 Jadad评分 证据级别 Valls2I2soler等 [ 16 ] 密闭信份系统 是 否 是 无 3 B Moya等 [ 17 ] 密闭信份系统 是 是 是 无 5 A Sinha等 [ 18 ] 密闭信份系统 是 是 是 无 5 A Thom son等 [ 19 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A Mazzella等 [ 20 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A Sinha等 [ 21 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A Merchak等 [ 22 ] 密闭信份系统 不清楚 不清楚 是 未描述 3 B 6. 2　证据的重要性评价 6. 2. 1　临床治疗效果 　Soll的一项系统评价 [ 6 ]证明了 PS 对早产儿 RDS的预防作用 ,对出生胎龄 < 32周的早产儿 , 预防性使用 PS可减少其病死率 ( RR = 0. 61, 95% C I: 0. 48～0. 77, NNT = 20) ,表明每 1 000例早产儿可避免 50 例死亡 (A级证据 )。在预防性使用 PS治疗后 ,一项关于 是否尽早给予 nCPAP的系统评价 [ 7 ]中发现 ,越早使用 nCPAP越有可能避免使用机械通气 ( RR = 0. 55, 95% C I: 0. 32～0. 96, NNT = 6) ,表明 1 000例早产儿可避免 167例 使用机械通气。由此可见 PS在预防早产儿 (胎龄 < 32周 ) RDS及降低病死率方面疗效确切 ,在早产儿 RDS或高危 RDS通气治疗中 , nCPAP辅助通气常用来代替机械通气进 行呼吸支持 (A级证据 )。 6. 2. 2　治疗效果精确度 　在 Stevens的一项系统评价 [ 8 ] 中 , RDS患儿在给予 PS治疗后尽早给予 nCPAP辅助通气 较选择性给予机械通气 ,发生肺气漏的相对危险度降低 48% ( P < 0. 000 1) (95% C I: 0. 28～0. 96) ,发生支气管肺发 育不良 (BPD )的相对危险度下降了 49% ( P < 0. 000 1 ) (95% : C I 0. 26～ 0. 99) ,总体病死率下降 26% ,差异均有 统计学意义 (A级证据 )。 6. 3　证据的适用性评价 6. 3. 1　刚分娩的早产儿经气管导管插入注入 PS预防 NRDS的指征以及 PS的使用方法 　英国围生医学会的临 床实践指南 [ 3 ]指出 :所有出生时胎龄 < 30周的早产儿有发 生 RDS的高风险 ,应在其出生时即给予外源性 PS治疗 (A 级证据 )。加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]表明 :对于 具有 RDS高危因素的早产儿应在出生时接受预防性的天 然 PS治疗 (A级证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]推 荐 : ①因可降低病死率及肺气漏的发生率 ,对患 RDS或具 RDS高危因素的新生儿应给予 PS治疗 ; ②胎龄 < 27周的 早产儿均应接受 PS预防性治疗 (生后 15 m in内 ) ,若新生 儿在产房内需接受气管插管 ,或母亲未接受产前糖皮质激 素治疗 ,则对胎龄 26～30周的早产儿应预防性使用 PS (A 级证据 )。1篇系统评价 [ 9 ]发现出生时胎龄 < 32周的早产 儿给予 PS预防性治疗 ,能改善生存率和减少并发症的发生 率 ,出生时给予 PS较生后数小时给予 PS治疗能减少 39% 的病死率 (A级证据 ) ; 1篇 Cochrane系统评价 [ 10 ]指出 :出 生后 2 h内使用 PS较需气管插管的抢救治疗时使用 PS,可 明显减少气胸、间质性肺气肿、慢性肺疾病 (CLD)的发生率 及病死率 (A 级证据 )。2篇系统评价 [ 6, 9 ]和 1篇 Meta分 析 [ 11 ]显示 :预防性使用 PS较抢救时使用 PS能减少脑室内 出血的发生率 (A级证据 )。1项 RCT研究 [ 16 ]采用“弹丸 式 ”注入给药或将药物相对快速地 1 m in给入 ,气管导管插 管应较机械通气时略浅 0. 5 cm,完毕后应给予一定的正 压 ,这类给药方式可获得较好的表面活性物质肺内分布 (B 级证据 )。加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]指出 :尚无 证据支持多种不同的体位 PS给药方式 (如先仰卧 ,右、左 侧卧 ,再仰卧 )较单纯仰卧位给药方式更有效 (A级证据 )。 综上 ,本例患儿于生后即刻予 PS预防性治疗是可取 的 ,但在给药方法上有待改善。 6. 3. 2　人工合成的 PS是否可代替天然 PS　1篇系统评 价 [ 12 ]发现人工合成的 PS与天然 PS在预防和治疗新生儿 RDS均有效 ,但天然 PS能更好地减少机械通气的需要 ,发 生气胸的风险下降 37% ,病死风险下降 13% ,天然 PS应是 更好的选择 (A级证据 )。2项多中心 RCT研究发现 1种合 成表面活性剂 lucinactant含有 1种模仿人表面活性蛋白 b 的蛋白质 ,可有效预防早产儿 RDS和相关并发症。其中 1 项 [ 17 ]采用盲法 ,其中 509例接受不含蛋白质的合成表面活 ·513·中国循证儿科杂志　2008年 7月第 3卷第 4期 性剂 colfosceril ( colfosceril 组 ) , 527 例 接受 lucinactant ( lucinactant组 ) , 258例接受牛源性表面活性剂 beractant ( beractant组 ) 治疗 , 结果表明对于预防 24 h 的 RDS, lucinactant组显著优于 colfosceril组 ,但与 beractant组差异 无统计学意义 ; 而对于降低 14 d时 RDS相关病死率 , lucinactant组显著优于其他 2组。对胎龄 > 36周的新生 儿 , lucinactant组的总病死率和 BPD发生率也显著低于其 他 2组 (A级证据 )。另 1项 [ 18 ]在 252例极低出生体重早 产儿中比较了 lucinactant和一种猪源性 PS (poractant) ,结 果发现在预防和治疗早产儿 RDS上 ,两种药物的安全性和 有效性相当 ,在生存后果方面 ,差异无统计学意义 ,但更倾 向于 lucinactant ( A 级 证 据 )。 Kattwinkel[ 24 ] 认 为 将 lucinactant作为天然 PS的等效物前 ,还有许多问题尚未解 决 ,如药物代谢的问题 ,有待更多的大规模 RCT研究及 Cochrane系统评价给予证实。 综上 ,在预防和治疗早产儿 RDS上 ,目前仍首选天然 PS。 6. 3. 3　经 PS预防治疗并 nCPAP辅助通气后仍出现气急 和发绀等表现 ,且 X线胸片提示支气管充气征象 ,右肺通 气过度 ,左肺肺野透亮度低通气差 ,该选择何种模式的通气 支持治疗 ? 　加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]推荐 :在 PS预防性治疗后 1 h内使用 nCPAP辅助通气 (A级证据 )。 1项多中心 RCT研究 [ 19 ]倾向于在有或没有预防性使用 PS 情况下 ,早期使用 nCPAP辅助通气能减少机械通气的需 要 ,减少呼吸机相关性肺炎、BPD和肺气漏的发生率 (A级 证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]指出 :有 RDS进展的 证据时 ,如持续需氧、需要机械通气或 nCPAP 6 cmH2 O且 需氧浓度 > 50% ,应给予第 2或第 3次 PS 100 mg·kg- 1 , 但也有些证据提示 , PS 200 mg·kg- 1用于治疗 RDS更有效 (A级证据 )。1篇 Cochrane系统评价 [ 13 ]认为 : 2次使用的 疗效明显好于 1次 ,再次治疗最好在首次治疗后 4～6 h进 行 ( A 级证据 )。在 PS 治疗后 , Stevens 等 [ 8 ] 的 1 项 Cochrane系统评价表明 :拨管后予 nCPAP辅助通气较继续 插管下机械通气 ,能减少机械通气的需要 ,降低 BPD和肺 气漏的发生率 ,而且低的 F IO2 ( < 0. 45)能减少肺气漏和 BPD的发生 ,而高的 F IO2 ( > 0. 45 )则与 PDA发生相关 (A 级证据 ) ; 1篇多中心的病例队列研究 [ 23 ]认为 : nCPAP辅助 通气较机械通气能明显减少 CLD的发生率 ,因而 nCPAP应 作为首要的通气策略 (B级证据 )。在使用 CPAP通气方式 下 , 1项多中心 RCT研究 [ 20 ]认为 :新型 CPAP装置 ———婴 儿流量驱动 ( IFD)较 nCPAP在氧气的需要和呼吸频率上有 明显的优势 ;在早产儿 RDS的呼吸治疗上 IFD 可行性更 好 ,能减少机械通气的需要及缩短患儿恢复的时间。在使 用常频通气时 , 1项 RCT研究 [ 21 ]发现 ,在体重 > 1 200 g的 新生儿 RDS患儿容量控制通气较压力限制的通气方式更 安全和有效 (A级证据 ) ; 1篇 Cochrane系统评价 [ 14 ]表明 , 在早产儿 RDS早期通气策略中 ,没有证据表明高频振荡通 气 (HFOV)较常频通气 (CV )有更好的优势 ,使用 HFVO可 以减少 CLD 的发生率 ,但证据尚不够充分 (A 级证据 )。 HFVO是一种提供人工通气的方式 ,理论上可能产生更少 的肺损伤 ,因而减少 CLD的发生率 ,但该系统评价中的 15 项 RCT研究总体上表明 HFVO没有明显的优势和劣势 , HFVO相比 CV主要的理论优势是更小的潮气量具备更优 的肺复张容积。1项 Meta分析 [ 15 ]强调利用适当的通气策 略即以最佳的肺容量避免过大潮气量及肺不张对于阻止通 气诱导的肺损伤的重要性 ,因此 ,临床实践中通气策略及设 备较通气方式更重要 ,应结合医院的现有条件使用成功率 最高的方法 (A级证据 )。且 1项 RCT研究 [ 22 ]发现 HFOV 和 CV的通气方式对于 RDS患儿 PS代谢的影响相似 (B级 证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]指出所有通气方式均 可造成肺损伤 ,故应尽量缩短其使用 ,一旦有可能 ,应尽早 拔除气管插管 (A级证据 )。 综上 , RDS高危的早产儿在预防性的使用 PS后宜尽 早给予 nCPAP以减少机械通气的可能 ,有 RDS进展的证据 时 ,及时再次使用天然 PS治疗 ,然后尝试给予 nCPAP辅助 通气。 7　结合具体患儿应用证据和疗效评价 　　基于以上证据 ,结合患儿情况及本院现有条件我们制 定了针对该患儿的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 :再次行气管插管并避免过深 取仰卧位于 1 m in内给予 PS 200 mg·kg- 1 ,经球囊加压后 予 nCPAP辅助通气 (压力 : 5 cmH2 O,氧浓度 : 50% ) ,必要 时改 HFOV,并尽量避免机械通气以及在不可避免使用机 械通气时尽可能缩短机械通气的时间 ,并告知患儿家长可 供选择的治疗方案、现有的证据和可能发生的不良反应。 患儿家长同意目前制定的治疗方案。 　　上述方案治疗后 ,经皮测氧饱和度渐上升并维持在 90%左右 , 30 m in后测动脉血气 : pH 7. 26, PO2 64 mmHg, PaCO2 50 mmHg, BE - 2. 4 mmol ·L - 1 , HCO3 - 22. 0 mmol·L - 1 , SaO2 88% ,复查 X线胸片示双肺通气渐改善 , 数次复查血气皆在正常范围内 ,并逐渐下调氧浓度和压力 维持经皮测血氧饱和度在 90%左右 , 3 d后患儿偶发呼吸 暂停遂继予 nCPAP辅助通气 ,同时给予维持量的氨茶碱兴 奋呼吸 , 5 d后改头罩吸氧 (5 L·m in - 1 )直至箱内吸氧 (3 L·m in - 1 ) , 1周后停吸氧 ,患儿病情稳定 ,期间复查头颅 B 超及 X线胸片未见肺气漏、脑室内出血等相关并发症 ,远 期预后有待定期随访。 　　此次患儿呼吸治疗的循证过程 ,从提出问题到证据检 索、分析证据及最后的临床应用 ,均遵循 EBM的原则。患 儿家长对目前的治疗结果也有较高的满意度。循证实践为 医生培养了 EBM的思维方式 ,能将目前公认的最佳证据应 用于临床实践。同时使年轻医生面临临床问题时 ,不盲目 ·613· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr　J u ly 2008, V o l 3, N o 4 治疗 ,也不会因经验不足而一筹莫展。有了强有力证据的 支持 ,能更科学地采取治疗措施。 参考文献 [ 1 ]Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. 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