卞策 动脉支架术后的风险管理(marked)

动脉支架术后的风险管理 第二炮兵总医院 卞策CE C2 01 1 CE C2 01 1 动脉支架治疗的两个致命缺陷 术后再狭窄 支架内血栓形成 血栓形成 动脉壁动脉壁 再狭窄 部分内皮化支架 已内皮 化支架 CE C2 01 1 CE C2 01 1 针对于FDA氯吡格雷加框警告 ACCF/AHA发布相关声明 2010年9月 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Ø Muller I等[6]在对105例 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 行选择性支架植入术的稳定型心绞痛病人研 究中发现氯吡格雷抵抗发生率为5（5umol/L ADP诱导）；和11 （20umol/L ADP诱导）。 Ø Gurbel PA等[7]对96例选择性支架病人在用325mg/日阿司匹林，300mg 氯吡格雷负荷以后75mg/日治疗后，术后5天氯吡格雷抵抗发生率31；30 天后为15。 Ø Matetzky S等[9]在对60个ST段抬高的急性心梗行支架植入治疗病人的研 究中，发现氯吡格雷抵抗发生率为25。 Ø Aleil B等[10]用流式细胞仪测量，约33的病人出现氯吡格雷抵抗。 Ø Serebruang VL等[11]对544个不同人种的研究中，发现氯吡格抵抗发生 率为4.2。 Ø Dziewierz A等[12]对31例合用阿司匹林（0.1/日），及负荷300mg氯吡 格雷治疗的稳定性心绞痛病人，发现氯吡格抵抗发生率为22.6。 氯吡格雷抵抗发生率 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Ø 2010年3月，FDA发布公告，已要求在波立维(氯吡格雷)的药品说明书上 增加了加框警告，警示氯吡格雷在部分代谢不佳的患者中使用可能疗效降 低。。 Ø 氯吡格雷需通过细胞色素P450(CYP)的代谢才能发挥作用，CYP有多个基 因型，其中CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶。 Ø 由于基因的多态性，CYP2C19的功能存在个体差异，氯吡格雷对该功能 减弱者疗效降低，同时发生急性冠脉综合征和PCI后心血管事件的比率也 高于CYP2C19功能正常的患者。 Ø FDA建议医疗保健人员对使用氯吡格雷的患者应检测CYP2C19基因功 能，对该功能减弱的患者应换用其他抗血小板药物或增加氯吡格雷剂量。 氯吡格雷代谢不佳者可能直接影响疗效 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Ø 2010年6月28日ACCF/AHA在美国心脏病学会杂志(J Am Coll Cardiol)以及循 环杂志（Circulation）上发布声明， 肯定了FDA对氯吡格雷加黑框警告的观点。 Ø 声明中指出：对于给出的多项临床推荐，目前是否对患者进行常规基因或血 小板功能测试证据尚不充分，应重视对氯吡格雷反应变异患者的个体化治 疗。 Ø 声明同时指出：氯吡格雷代谢不佳者， ü 除加倍氯吡格雷剂量（疗效确定但可能增加出血风险） ü 或换用其他抗血小板药物外（需要进一步的临床证据，并且相对于氯吡格 雷可能会增加出血风险） ü 基于临床研究的结果，还可考虑双联治疗中加用西洛他唑或单独应用西 洛他唑。 ACCF/AHA发布相关声明 美国心脏病学会杂志(J Am Coll Cardiol)以及循环杂志（Circulation） CE C2 01 1 CE C2 01 1 阿司匹林（ASA）剂量对比 主要终点和出血 胃肠出血: 30 (0.24%) v 47 (0.38%), P=0.051 ASA不同剂量组之间无其它显著性差异 ASA ASA HR 95%CI P 75-100mg 300-325mg CV死亡/心梗/卒中 PCI组（2N=17,232） 4.2 4.1 0.98 0.84-1.13 0.74 非PCI组（2N=7855） 4.7 4.4 0.92 0.75-1.14 0.44 总计（2N=25,087） 4.4 4.2 0.96 0.85-1.08 0.47 支架内血栓形成 2.1 1.9 0.91 0.73-1.12 0.37 TIMI大出血 1.03 0.97 0.94 0.73-1.21 0.71 CURRENT大出血 2.3 2.3 0.99 0.84-1.17 0.90 CURRENT严重出血 1.7 1.7 1.00 0.83-1.21 1.00CE C2 01 1 CE C2 01 1 氯吡格雷: 双倍剂量 vs 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 剂量 主要终点 大剂量氯吡格雷 HR 95%CI P 意向治疗 分析p值双倍剂量组 标准剂量组 CV死亡/心梗/卒中 PCI组（2N=17,232） 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036 0.016 非PCI组（2N=7855） 4.2 4.9 1.17 0.95-1.44 0.14 总计（2N=25,087） 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370 心梗 0.025 PCI组（2N=17,232） 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 非PCI组（2N=7855） 1.4 1.7 1.25 0.87-1.79 0.23 总计（2N=25,087） 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097 CV死亡 PCI组（2N=17,232） 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68 1.0 非PCI组（2N=7855） 2.8 2.7 0.96 0.74-1.26 0.77 总计（2N=25,087） 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628 卒中 PCI组（2N=17,232） 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59 0.50 非PCI组（2N=7855） 0.8 0.9 1.11 0.68-1.82 0.67 总计（2N=25,087） 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950 CE C2 01 1 CE C2 01 1 氯吡格雷双倍剂量 vs 标准剂量 出血（PCI患者中） 1 ICH, Hb降低≥ 5 g/dL (一个RBC输血单位计为Hb降低1 g/dL) 或危及生命 2 严重出血 + 致残性出血或眼内出血或需输血量为2-3个单位 3 危及生命或↓Hb≥ 5 g/dL, 明显低血压+ 应用收缩药/外科治疗, ICH 或输血 ≥ 4 单位 氯吡格雷 HR 95%CI P双倍剂量组 N=8684 标准剂量组 N=8548 TIMI大出血1 0.5 0.5 1.06 0.70-1.61 0.79 CURRENT大出血2 1.1 1.6 1.44 1.11-1.86 0.006 CURRENT严重出血3 0.8 1.1 1.39 1.02-1.90 0.034 致命性出血 0.15 0.07 0.47 0.18-1.23 0.125 颅内出血 0.035 0.046 1.35 0.30-6.04 0.69 红细胞输注≥2U 0.91 1.35 1.49 1.11-1.98 0.007 CABG相关性出血 0.1 0.1 1.69 0.61-4.7 0.31CE C2 01 1 CE C2 01 1 西洛他唑 不同的抗血小板机制 CE C2 01 1 CE C2 01 1 磷酸二酯酶-3抑制剂 西洛他唑 5’AMP 腺苷酸环化酶 ATPcAMP Ca2+ Ca2+ 贮藏颗粒 扩张血管作用：西洛他唑升高平滑肌细胞环磷酸腺苷， 降低胞内钙离子，血管壁平滑肌舒张，血管扩张 抑制作用 PDE 血小板细胞 西洛他唑能升高血小板、平滑肌中的环磷酸腺 苷达到抗血小板聚集、扩张血管作用 平滑肌细胞 抗血小板作用：西洛他唑升高血小板环磷酸腺苷， 钙离子进入囊泡，血小板对激活物不敏感，不易活化而聚集 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004;11:600-2 西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集作用的比较 对象: 12个健康成年人 Aspirin (7 days) 300 mg QD Cilostazol 100 mg BID Clopidogrel (7days) 75 mg QD Washout (3 weeks) Washout (3 weeks) Ø 阿司匹林对ADP的抑制作用最弱， Ø 氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱 Ø 对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异 CE C2 01 1 CE C2 01 1 西洛他唑保护内皮的可能机制： Ø 促进eNOS酶、升高NO， Ø 抑制炎症介质（细胞因子、粘附分子） 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达， Ø 抑制单核细胞迁徙 Ø 抑制内皮细胞凋亡 西洛他唑保护内皮细胞 CE C2 01 1 CE C2 01 1 # A B C D E 西洛他唑对球囊术损伤颈动脉内膜结构后的影响 A.对照组 B. 球囊损伤组 C. 西洛他唑 10mg/kg D. 西洛他唑 30mg/kg E. 西洛他唑 100mg/kg Lee IK et al. Hypertension. 2005 Apr;45(4):552-6 250 200 150 100 50 0 内 膜 面 积 (m m 2 ) 球囊损伤 - + + + + - - 10 30 100 西洛他唑抑制高糖诱导的 VSMC 增殖 * ## ## 西洛他唑(mg/kg) * p<0.01 与对照组比较 # p<0.05和## p<0.01 与 球囊损伤组比较 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985 100 股动脉 椎动脉 颈总动脉 肠系膜上动脉 颈内动脉 肾动脉 西洛他唑给药量(μg) 10 3031 100 50 0 ???????????︵?︶ （n=5） Mean±S.E. 西洛他唑能增加各种动脉的血流量 西洛他唑扩张动脉作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 小 结 Ø 抗血小板作用 Ø 扩张血管作用 Ø 抑制平滑肌细胞增殖作用 Ø 提高HDL，降低TG作用 Ø 保护内皮细胞作用 多重的药理作用机制: 西洛他唑——多靶点抗动脉粥样硬化的药物 CE C2 01 1 CE C2 01 1 西洛他唑 的抗血小板相关临床研究 CE C2 01 1 CE C2 01 1 CREST (Cilostazol for RESTenosis Trial) 设计方案 关于薪酬设计方案通用技术作品设计方案停车场设计方案多媒体教室设计方案农贸市场设计方案 • 首要终点:6个月后通过QCA（定量冠脉造影）测取最小管腔直径（MLD） • 次要终点：再狭窄率和MACE事件 • 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 : 多中心, 随机双盲临床实验。 • 随访: 6 个月(临床和影象学) R 西洛他唑 200 mg/d + 阿司匹林 6 M1 M安慰剂+ 阿司匹林 + 氯吡格雷 西洛他唑200 mg/d + 阿司匹林 + 氯吡格雷 19个中心的705个病人 安慰剂+ 阿司匹林 PCI n = 354 n = 351 John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 CREST首要终点的影象学数据 —节段内/支架内 晚期管腔丢失 节段内 支架内 0 mm p = 0.0022 Cilostazol (n=221) 安慰剂 (n=235) 1 mm 0.57 0.75 0 mm p = 0.0156 Cilostazol (n=221) 安慰剂 (n=232) 2 mm 0.91 1.06 John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 MLD (mm) 患 者 百 分 位 (% ) 0 100 0 5 随访 PCI后基线 西洛他唑 安慰剂 基线 随访 PCI后 0 100 0 5 p = 0.0591 MLD (mm) 节段内 支架内 p = 0.00156 John S. Douglas, AHA, 2003 CREST首要终点的影象学数据 —最小管腔直径（MLD） 患 者 百 分 位 (% ) 西洛他唑 安慰剂CE C2 01 1 CE C2 01 1 CREST结果-再狭窄率 支架内节段内 p = 0.0078 Cilostazol (n=259) 安慰剂 (n=264) 0% DS 40% DS RRR 32.9 % (P=0.0078) 20.85% 31.06% p = 0.0021 Cilostazol (n=259) 安慰剂 (n=267) 0% DS 40% DS RRR 35.4 % (P=0.0021) 22.01% 34.08% John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 支架内节段内 糖尿病 RRR 55%( p = 0.0105) 16.13% 35.53% Cilostazol (n=62) 安慰剂 (n=76) 0% 40% DS 17.74% 37.66% Cilostazol (n=62) 安慰剂 (n=77) 0% 40% DS RRR 53 % (p = 0.0099) John S. Douglas, AHA, 2003 CREST结果-再狭窄率（亚组分析） CE C2 01 1 CE C2 01 1 CREST中的安全性和不良事件发生率 Cilostazol (n=354) 安慰剂 (n=351) p值 心肌梗塞 13 (4%) 10 (3%) 0.53 死亡 3 (1%) 2 (1%) 1.00 靶血管重建 (TVR) 54 (16%) 56 (16%) 0.90 中风 5 (1%) 2 (1%) 0.45 临床事件 安全性 Cilostazol (n=354) 安慰剂 (n=351) p 值 出血 11 (3%) 12 (3%) 0.82 再次住院 14 (5%) 23 (7%) 0.17 John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 CREST研究结论 成功PCI支架手术后 口服西洛他唑可显著降低再狭窄率并且 安全性良好。 John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 • 目的: 西洛他唑EVT支架后减少血管狭窄及降低TLR及TVR • 首要终点: 2年后TVR • 次要终点: 2年后再狭窄率；TLR；主要心脏不良事件MACEs（包括全因死亡，非致死性心 梗，脑卒中，血管重建术以及截肢） • 随访: 24个月 股动脉疾病合并 间歇性跛行患者 (n=78) 西洛他唑 200 mg/d +阿司匹林 81-100 mg +噻氯匹定200 mg/d R 24个月 西洛他唑组 (n=39, 39例成功EVT) 对照组 (n=39, 37例成功 EVT) 阿司匹林 81-100 mg +噻氯匹定200 mg/d 西洛他唑显著降低股腘动脉腔内治疗术后的靶血 管重建和心血管事件 Yoshimitsu Soga. JACC Vol.53,No.1.2009;48-53 CE C2 01 1 CE C2 01 1 免于靶血管重建术比例 —主要终点比较 Yoshimitsu Soga. JACC Vol.53,No.1.2009;48-53 CE C2 01 1 CE C2 01 1 免于主要不良心血管事件率 —次要终点比较 Yoshimitsu Soga. JACC Vol.53,No.1.2009;48-53 CE C2 01 1 CE C2 01 1 西洛他唑显著降低股腘动脉腔内治疗术后 的靶血管重建和心血管事件 结论 支架术后联合应用西洛他唑血管重建术及主要不 良心血管事件比例明显降低。 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Study or Sub-category Treatment n/N Control n/N OR(fixed) 95%CI Weight % OR(fixed) 95%CI CREST 57/295 92/267 47.96 0.54(0.36,0.79) Chen YD 7/52 17/54 9.8 0.34(0.13,0.90) DECLEAR-DIABETES 16/200 31/200 19.36 0.47(0.25,0.90) DECLEAR-LONG 17/250 28/250 17.71 0.58(0.31,1.09) Min PK 4/35 8/30 5.18 0.35(0.09,1.33) Total(95%CI) 796 801 100 0.50(0.38,0.66) Total event：101（Treatment），176（Control） Test for heterogeneity，Chr2=1.22，df=4（p=0.87），I2=0% Test for overall effect，Z=4.9 （P＜0.00001） AHA 2008 三联抗血小板治疗显示降低了再狭窄率 针对于冠脉支架术后阿司匹林与噻吩吡啶类药物 加用西洛他唑阻止再狭窄研究：A meta-analysis （6个月后血管造影结果） 0.01 100100.1 1.0 Favours treatment Favours control CE C2 01 1 CE C2 01 1 Meta研究荟萃分析 结论 成功动脉支架手术后口服西洛他唑三联抗血小板 治疗显著降低再狭窄率，疗效确定 John S. Douglas, AHA, 2003 CE C2 01 1 CE C2 01 1 西洛他唑 的安全性相关研究 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-2 * p < 0.05 **p < 0.01 西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷对 出血时间及出血量的影响 10 8 6 4 2 0 NS ** NS 出 血 量 (μ l) 阿司匹林 培达 氯吡格雷 Before After Before After Before After p < 0.01 400 300 200 100 0 * * ** NS 出 血 时 间 (s ec ) Before After 阿司匹林 培达 氯吡格雷 Before After Before After p < 0.01 p < 0.01 阿司匹林330 mg/d ，氯吡格雷75 mg/d ，西洛他唑200mg/d，n=12 ** CE C2 01 1 CE C2 01 1 Douglas B. Wilhite et al.: J Vasc Surg, 38,710,2003 * : P≦0.05 与基线比较 **: P ≦0.05 与单个药物或 ASA+Clop或PLT+Clop比较 结论： Ø与ASA，Clop相比，单用西洛他唑不显著改变出血时间； Ø西洛他唑联合ASA/ Clop与单用ASA/ Clop相比, 不显著增加出血时间 Ø三联用药与二联(ASA+Clop)相比, 不显著增加出血时间。 西洛他唑联合用药安全性 20名外周动脉疾病患者，平均年龄 65.8岁；每次给药2周，然后测出血时间 CE C2 01 1 CE C2 01 1 小 结 Ø 抗血小板作用 Ø扩张血管作用 Ø 抑制平滑肌细胞增殖作用 Ø 提高HDL，降低TG作用 Ø 保护内皮细胞作用 二、单用或联合应用安全性高 一、多重的药理作用机制: 西洛他唑——多靶点抗动脉粥样硬化的药物 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Ø三联抗血小板疗法对血小板的抑制作用强于标准剂量或大剂 量氯吡格雷疗法,这提示可以用三联抗血小板疗法来改善高危 支架介入术后病人的临床结局，同时不增加其出血风险。 Ø此外，西洛他唑可以降低支架甚至是药物洗脱支架植入后的 再狭窄和靶病变血运重建风险。 Ø因此，对于缺血事件和再狭窄的高危支架介入术后病人，应 该考虑给其进行至少6个月三联抗血小板疗法。 小 结 CE C2 01 1 CE C2 01 1 规格及用法用量 • 组成： 每片含西洛他唑50mg • 包装及价格：12片/盒，69.5元/盒 • 用法用量：成人每天2次，每次50—100mg 或遵医嘱CE C2 01 1 CE C2 01 1 谢谢！！！CE C2 01 1 CE C2 01 1