实验室-对不合格试验结果(OUT OF SPECIFICATION-OOS)进行调查

` 法规认为实验室检测和记录的完整性十分 重要 ` 实验室检测结果用于判断所有物料的状 态，所以对于实验结果的处理必须符合 GMP要求 ` GMP要求所有偏差、异常都应该调查和 记录 `不符合标准的分析或微生物检测结果 （针对物料、活性原料、成品、或生 产环境的检测） `方法精度（precision）不符合要求, e.g. 样品重复性 `方法精度（precision）不符合要求, e.g. 系统适应性要求 上述情况并不属于OOS，但是仍然需要进行 调查 `非典型性结果：需要按OOS流程进行调查 . `能够知道OOS调查流程的关键步骤 `能够知道美国政府对BARR Laboratories 控告结果的影响 `能够识别OOS结果 `能够完整地、科学地书写OOS调查 ◦ 简明地写出摘要 ◦ 有效地写出发现 ◦ 逻辑地确定调查试验要求 ◦ 解释调查试验结果 ◦ 简明、准确和完整地写出调查报告 ◦ 确定CAPA – 不在本课程中 ◦ 清楚地写出结论和作出地决定 `评估调查报告地准确性、合规性、和完整性 `不对产品状态的进行判定 `你想从这次课程中得到什么? ` 90年度，美国FDA状告仿制药生产商（Barr Labs）在实验室、QA和验证操作方面的不合 规行为……，结果FDA赢了！ ` 法官做出了有利FDA的判决，并作出相应的司 法解释……. `现在其他政府部门也要求对OOS结 果的调查按照这个标准进行 ` ICHQ7A, GMPs for Active Pharmaceutical Ingredients ◦ Any deviation from established procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented. All deviations, investigations and OOS reports should be reviewed as part of the batch record review before the batch is released. ` EC Guide to Good Manufacturing Practice, 1.3 (vi) ◦ Any significant deviations are fully recorded and investigated. ` EC Guide to Good Manufacturing Practice, Chapter 5 ◦ Any deviations from instructions or procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs,it should be approved in writing by a competent person. ` 你的实验室调查不充分，你所作出 的“放弃OOS结果进行复试”的结论没 有科学依据 ` 质量部门没有发现，针对产品X的 OOS结果是由于生产中的问题。 ` 没有确定根本原因、整改措施 ` 调查没有证明OOS结果的无效性 `分为2各阶段 `实验室调查 `扩大调查 Stage 1 开始实验室调查 确认实验 室错误 Stage 2; 实验室调查 Stage 4; 根本原因和整改 Stage 5; 总结摘要 Stage 3; 扩大调查 No Yes ` 实验室调查- ◦只在实验室中进行，为了找到实验室错误的 根本原因 ◦区分OOS和非典型实验结果，帮助作出预防 纠正措施。 ◦但不是为了判断产品是否可以放行 评估结果 结果是否有 效？ ‘OOS’ 或 ‘非典’ 通知QA 开始实验室调查 Stage 1 进入Stage 2 报告结果无效 No LIR 报告结果 No No Yes Yes 重现性不 好？ 系统适 应性和 样品重 复性 系统适应性 样品 Stage 1 开始实验室调查 开始实验室调查 确认实验 室错误? Stage 2 开始 remeasure? 确认实验 室错误? reanalysis? 符合 标准 完成复测计划 正常水平retest 实验室调查 完成确定根 本原因 进入 Stage 3 进入 Stage 4 No Yes No Yes No Yes No Yes No Yes 要求OOP retest？ No Yes 报 告 结 果 `实验室错误举例 ◦ 移液管 ◦ 容量瓶 ◦ 标准品、标准称量、纯度系数 ◦ 样品称量 ◦ 混样 ◦ HPLC/GC 色谱柱 ◦ HPLC 进样针弯 开 始 实 验 室 调 查 确 认 实 验 室 错 误 ? S t a g e 2 开 始 re m e a s u re ? 确 认 实 验 室 错 误 ? re a n a ly s is ? 符 合 标 准 完 成 复 测 计 划 正 常 水 平 re te s t 实 验 室 调 查 完 成 确 定 根 本 原 因 进 入 S t a g e 3 进 入 S t a g e 4 N o Y e s N o Y e s N o Y e s N o Y e s N o Y e s 要 求 O O P re te s t？ N o Y e s 报 告 结 果 `无法找到与OOS相关的实验室错误，通知QA `进行扩大地实验室调查 `同时QA通知生产进行生产记录调查(不属于 课程范围) 可能有联系 Stage 3; Start 要求复测 Proceed to Stage 4 组成扩大调查小组 结束调查; 确定根本原 因 进行调查 进行实验室 扩大调查 进行生产扩 大调查 确认有联系? No Yes No Yes No Yes 报告结果 ` 扩大调查 ◦ 对OOS和非典结果扩大调查范围（生产、仓 库、工程等） ◦ 包括重新取样，安装预定计划重新检测 ◦ 复测重复要多余常规重复 ◦ 一般对生产的扩大调查与实验室的扩大调查 同时进行 ◦ 对生产的扩大调查按照偏差调查进行 ◦ 目的是找出OOS的根本原因 确定根本 原因 Stage 4 Start 确定CAPA 总结调查报告 进行根本 原因调查 实验室错 误 QA经理批 准 实验室经 理批准 No Yes No Yes Stage 5; 总结摘要 End 报告结果 ` People 人 ` Equipment 机 ` Method 法 ` Materials 物 ` Environment 环境 `规程方法是否培训? `操作过程是否有不正常现象? `使用了正确的移液管等.? `其他? 可 能 有 联 系 S ta g e 3 ; S ta rt 要 求 复 测 P ro c e e d t o S ta g e 4 组 成 扩 大 调 查 小 组 结 束 调 查 ; 确 定 根 本 原 因 进 行 调 查 进 行 实 验 室 扩 大 调 查 进 行 生 产 扩 大 调 查 确 认 有 联 系 ? N o Y e s N o Y e s N o Y e s 报 告 结 果 确 定 根 本 原 因 S ta ge 4 S ta rt 确 定 C A P A 总 结 调 查 报 告 进 行 根 本 原 因 调 查 实 验 室 错 误 Q A 经 理 批 准 实 验 室 经 理 批 准 N o Y es N o Y es S ta ge 5 ; 总 结 摘 要 E n d 报 告 结 果 `设备起始和操作准确? `校验过? `系统适应性? `压盖正确? `其他? `验证过? `在线性范围? `进样数量? `其他? `储存? `正确对照品? `对照品纯度系数正确? `物料或对照品外观异常? `其他? `实验室温度变化? `物料吸潮，环境潮湿？ `其他? S ection 实验室调查 扩大调查 发现 x x 总结摘要 x 调查 x x 预防整改 x x 结论 x x OOS Subteam `事实的描述 `不是观点. `发现什么OOS结果? ` OOS结果在什么情况下产生：日期、 时间、谁、设备？ `试验目的？（放行、稳定性、环境） 1. 信息不够 2. 无关信息太多 3. 加入了主观判断. “2004年1月30号下午，灭菌柜程序停了.” 如果你在事发现场，你知道写的是什么 如果你不在现场，你如何明白发生了什么 “2004年1月30号，产品XXXX, 批号 33343，的无菌检验不合格。 该批在1月28号生产时，13:30 灭菌 柜程序停在步骤12.5，灭菌程序没有 完成。 维修部门通知生产部门，13:45– 14:30对蒸汽系统进行了紧急维修.” ` The analytical method for XXXX content in ØØØ states in ` Step 4.2 to heat the oven to 900°C for one hour prior to the addition of 0.5 grams of sample. ` Step 4.3 states that the 0.5 grams of sample is to be heated at 900°C for 2 hours. ` Step 4.4 states that after being heated for 2 hours the oven temperature must be increased to 1200°C. ` Step 4.5 states that the sample is to be heated for 1 hour after the temperature has reached 1200°C, then removed and cooled. ` The sample remained at 1200°C for only 30 minutes. The XXXX content is 0.05%, specification is NMT 0.025%. The testing was for batch release purposes, and was carried out by Fred Bloggs. ` On December 13, 2004 the XXXX test was performed by Fred Bloggs on ØØØ, batch 2345, as part of routine release testing, and gave a result of 0.05%. The specification is NMT 0.025%. `因为玛丽忙于稀释浓盐酸用于pH调节，冷 凝器又开了45分钟 `告诉读者，你已经找到了OOS的原因 ` 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示以前发生过，但没有纠正措施。 ` On 15 January 2004 the reflux condenser ran for 45 minutes instead of the 30 minutes as specified in Step 1.2 in the batch record. The analyst was Mary Smith. Section 实验室调查 扩大调查 发现 x x 总结摘要 x 调查 x x 预防整改 x x 结论 x x OOS Subteam `记住……在调查结束后很多人会读调查 报告，并且他们不具备你的知识水平. `详细描述做了哪些调查….客观的文件 `记住…...没有记录的就是没有做 过!! ◦用了哪个方法? ◦如何制备样品和参照品? ◦用来哪个系统? ◦系统校验？ ◦得到了哪些数据？? ◦专一性!!! `数据表达用表格 `分析数据，当心、严谨 `报告中的每个数据都有解释 Sample % Label Claim 1B 95.0 2B 93.9 3B 95.9 4B 95.7 5B 98.2 6B 96.3 7B 86.4 8B 91.9 9B 83.0 10B 88.4 Average 92.5 RSD 5.4 OOS Subteam OOS result Is this atypical, never stated Is this range typical? Do we have historical data? How does RSD compare with previous? 4.2000 4.4000 4.6000 4.8000 5.0000 5.2000 5.4000 5.6000 5.8000 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 Series1 Suspect atypical KF result Are these Atypical? 看数据时, 要全面看 What is SD? What is 1 SD 2SD, 3SD `用历史生产或稳定数据 `用HPLC or GC色谱 `用科学的逻辑 `不必重复对OOS发现的描述 Section 实验室调查 扩大调查 发现 x x 总结摘要 x 调查 x x 预防整改 x x 结论 x x OOS Subteam ` 回答主要问题：－引起OOS的原因是确定的错误还是 不确定的错误? ` 包括： x批信息 x OOS结果) x标准 x确定的/不确定的原因 x根本原因 ` OOS调查可以没有结论，当所有可能的原因都评估到 ` 对数据简要描述（2－3句）对结论的支持. Section 实验室调查 扩大调查 发现 x x 总结摘要 x 调查 x x 预防整改 x x 结论 x x OOS Subteam ` 3种不同的措施 1. 补救措施 2. 纠正措施 3. 预防措施 `包括: x完整行动描述 x负责人姓名 x完成日期 `流程 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ◦对分析员进行再培训 x监控和评估措施 Section 实验室调查 扩大调查 发现 x x 总结摘要 x 调查 x x 预防整改 x x 结论 x x OOS Subteam `高度总结 ◦ OOS发现是什么 ◦如何确认的 ◦发现了什么 ◦这意味着什么 ◦ 第一段 – 介绍发生什么 x什么OOS事件？ x什么产品受影响了? x有什么重要的背景信息？ ◦ 第二段 – 介绍如何确认的 x做了哪些试验？ ◦ 第三段 – 介绍发现了什么 x试验结果告诉了什么？ ◦ 第四段 – 这意味着什么 x错误是否确定 x根本原因 x说明什么问题 x受影响的其它批号 x受影响的其它产品、工厂 x CAPA ` OOS调查流程分为2个阶段： ◦实验室调查 ◦扩大调查 实验室调查 `若通过实验室调查无法确定OOS是由实验室 错误造成，则OOS结果成立 `若无法找到与OOS相关的明显的实验室错 误，通知QA进行扩大调查 实验室扩大调查 ` QA要求生产进行生产记录调查 ` 按照批准的方案进行额外的实验室调查 ` 扩大调查报告必须包括：总结摘要、发现项、调 查摘要、纠正措施、和结论 ` 一般对生产的扩大调查与实验室的扩大调查同时 进行 ` 生产记录调查按偏差程序进行(不属于课程范围) ` 实验室扩大调查报告不用包括生产记录调查（填 写参见变号） Did this workshop meet your personal objectives?