贝伐珠单抗--从基础到临床PPT演示幻灯片

贝伐珠单抗在CRC中的应用——从基础到临床传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等传统抗肿瘤药物的治疗理念——抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用什么是VEGF？VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子*PredominantmolecularspeciesVEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用VEGF在许多肿瘤中过度 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟如何抑制VEGF？抑制VEGF及其受体的策略VEGFVEGF受体-2正离子通道通透性抑制VEGF的抗体(e.g.安维汀@)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子(TKIs)(e.g.PTK-787)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统安维汀—首个抗血管生成药物重组、人源化单克隆抗VEGF抗体1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9安维汀：靶向精确抑制VEGF安维汀–P–PP–P–VEGFX肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路X安维汀：精确抑制VEGF，从而抑制血管生成安维汀：抑制VEGF产生的3个效应在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*抑制VEGF可导致现存微血管结构退化（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev20052ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则抑制VEGF可抑制新血管系统形成（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管临床前证据提示：血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需安维汀作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给安维汀存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞化疗联合安维汀1＋1>2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗新策略肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称A+策略）已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略临床实践证实：安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益对超过500,000名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀在一线治疗中得到生存获益（OS和/或PFS）结直肠癌中VEGF过度表达在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol2003;200:183–194肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低SternfeldT,FossHD,KruschewskiM,RunkelN.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,ChengYN,LiangJN,etal.CancerRes.2000;60:2892-2897.结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12346201612840治疗前第12天结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）IFP,mmHg患者-22610141822263034567891011治疗前第12天Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了46%.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞Ribozymes(angiozyme)VEGFR抗体(IMC-2C7)可溶性VEGF受体(VEGF-Trap)VEGFVEGF抗体(bevacizumab)小分子VEGFR抑制剂(阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼等)×VEGF途径的靶向药物安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+安维汀组被证实安全性良好）未接受过治疗的转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+安维汀(n=402)5-FU/LV+安维汀(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展主要研究终点:OS次要研究终点:PFS、安全性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复安维汀：5mg/kg，每2周1次MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+安维汀0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+安维汀6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS与单用化疗比较，安维汀组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004安维汀组显著提高缓解率Hurwitz,etal.NEJM2004IFL+安慰剂(n=411)IFL+安维汀(n=402)ORR(%)95%置信区间CR(%)PR(%)P值34.830.2–39.62.232.644.839.9–39.83.741.00.004缓解持续时间(月)95%置信区间P值7.16.0–9.110.49.3–11.70.0011.00.80.60.40.20.005101520Months5.59.37.413.5不论K-RAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFSHR=0.44(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant(n=78,34/44)K-Raswild-type(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.00510152025MonthsIFL+安维汀IFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-freeInceetal.JNCI2005;13.619.917.6>27.7HR=0.58(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69(95%CI:0.37–1.3)不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益Inceetal.JNCI20050510152025MonthsMonths0510152025301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04IFL+安维汀IFL+placeboK-Rasmutant(n=78,34/44)K-Raswild-type(n=152,67/85)K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+安维汀IFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009OS亚组分析Subjectsrandomisedtoarms1and2IFL+placeboIFL+安维汀BaselinecharacteristicTotal(n)nMedian(months)nMedian(months)Hazardratio95%CIAllsubjects81341115.6140220.340.670.55–0.82ECOGperformancestatus0³146135222718417.8712.1223416824.1814.920.660.690.49–0.880.53–0.90Numberofmetastaticdiseasesites1>130650715925217.9414.5914725520.5019.910.750.620.53–1.040.48–0.80SexFemaleMale32848516324815.7015.4416523718.6621.220.730.640.54–0.990.49–0.83Age(years)<4040–64³65355072731725314215.6115.8014.921825413022.8319.6124.150.500.710.610.19–1.300.55–0.920.43–0.870.20.5125HazardratioInceetal.JNCI2005安全性概况*p＜0.01，与安慰剂相比Hurwitzetal.NEJM2004患者（%）IFL+安慰剂IFL+安维汀（n=397）（n=393）任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.18.4导致死亡的事件2.82.660天死亡率　　4.93.0安维汀安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM2004患者(%)IFL+安慰剂(n=397)IFL+安维汀(n=393)出血3/4级2.53.1任何血栓栓塞事件动脉静脉16.21.015.219.43.316.1深静脉炎3级6.38.9肺部栓塞4级5.13.6任何高血压3级8.32.322.4*11.0*任何蛋白尿2级3级21.75.80.826.53.10.8研究结论AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批准其用于转移性结直肠癌治疗，这是美国第一个获得批准上市的抗肿瘤血管生成药物安维汀（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期无论KARS状态，患者均有临床获益安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究主要研究终点安维汀联合XELOX/FOLFOX4的无进展生存期优于XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO2007最初为2组开放标记研究XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂n=351XELOX+安维汀n=350FOLFOX4+安维汀n=349XELOXn=317FOLFOX4n=317当安维汀III期数据公布后，方案修改为2x2安慰剂对照研究2003年6月–2004年5月2004年2月–2005年2月持续治疗患者PFS更优Saltz,etal.JCO20089.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+安维汀513eventsXELOX/FOLFOX4+placebo547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+安维汀264eventsXELOX/FOLFOX4+placebo368eventsPFSGeneralPrimaryendpointPFSon-treatmentSecondaryendpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63p<0.0001Months05101520051015201.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20FOLFOX4orXELOX+placeboFOLFOX4orXELOX+安维汀Ontreatment:HR=0.63(97.5%CI0.52–0.75,p<0.0001)Saltz,etal.JCO2008PFS（总体和持续治疗患者）051015201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(months)General:HR=0.83(97.5%CI0.72–0.95,p=0.0023)安维汀安全性良好3/4级不良事件FOLFOX4/XELOX+安慰剂(n=675)(%)FOLFOX4/XELOX+安维汀(n=694)(%)任何3/4级不良事件7580胃肠道穿孔<1<1出血12动脉血栓栓塞事件12高血压14蛋白尿–<1伤口愈合并发症<1<1因不良事件导致停药2131各种原因造成的60天内死亡率1.62末次给药后28天内与治疗有关的死亡率1.52Saltz,etal.JCO2008研究结论NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善无进展生存期维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见安维汀mCRC二线治疗：E3200研究Giantonio,etal.JCO2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4(n=291)安维汀单药治疗10mg/kgq2w(n=243)FOLFOX4+安维汀10mg/kgq2w(n=286)*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）主要研究终点:overallsurvival次要研究终点:overallresponserate安维汀组显著延长总生存期中位生存时间患者人数A:FOLFOX4+安维汀28612.9B:FOLFOX429110.8C:安维汀24310.2Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75AvsB:p=0.001110.212.910.8A:FOLFOX4+安维汀C:安维汀B:FOLFOX4安维汀组显著延长无进展生存期Giantonio,etal.JCO2007无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.20月02468101214161820222426HR=0.61AvsB:p<0.00012.77.34.7A:FOLFOX4+安维汀C:安维汀B:FOLFOX4中位生存时间人数A:FOLFOX4+安维汀2807.3B:FOLFOX42794.7C:安维汀2372.7安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率Giantonio,etal.JCO2007*FOLFOX4+安维汀与FOLFOX4相比:p<0.0001FOLFOX4(n=271)FOLFOX4+安维汀(n=271)安维汀(n=230)客观缓解(%)*8.622.73.3完全缓解(%)0.71.70部分缓解(%)7.921.03.3安维汀安全性良好FOLFOX4(n=285)FOLFOX4+安维汀(n=287)p值安维汀(n=234)不良事件(%)3级4级3级4级3级4级高血压1.40.45.21.00.0087.30出血0.403.10.30.0112.10呕吐2.80.48.71.40.0014.70蛋白尿000.700.5000神经病变8.80.4160.30.0110.40.4胃肠道穿孔011.3血栓栓塞1.11.43.10.30.6200.4心肌缺血00.40.30.30.62*00脑血管缺血000.3000.4Giantonio,etal.JCO2007*包括心肌缺血与脑血管缺血研究结论与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案中国注册研究：ARTIST(BO20696)PreviouslyuntreatedmCRC(n=214)mIFL(n=72)BV+mIFL(n=142)PDPDmIFL:伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟；亚叶酸，20mg/m2，静脉推注1~2分钟5-FU，500mg/m2，静脉滴注6~8小时qw×4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应BV:安维汀，5mg/kg，静脉滴注，q2w多中心、2:1随机对照、开放性临床研究主要疗效终点：6个月无进展生存率mIFLN=64n(%)BV+mIFLN=139n(%)随机分组6个月内未出现疾病进展或死亡的患者16876个月无进展生存率（%）25.062.695%CI14.4~35.654.5~70.6p值（Pearson卡方检验）<0.001次要疗效终点：总生存期mIFLN=64n(%)BV+mIFLN=139n(%)死亡患者数35(54.7%)60(43.2%)OS中位时间（月）13.418.795%CI9.7~17.215.8~19.6p值（log-rank检验）0.014风险比（HR）0.6295%CI0.41~0.95次要疗效终点：客观缓解率17.2%35.3%p=0.013安全性结果：安维汀特别关注不良事件　mIFL组N=70n(%)BV+mIFL组N=141n(%)所有级别所有级别至少出现1次患者11(15.7)72(51.1)所有出血9(12.9)50(35.5)鼻衄1(1.4)30(21.3)蛋白尿024(17.0)高血压1(1.4)22(15.6)动脉血栓栓塞事件07(5.0)静脉血栓栓塞事件07(5.0)瘘/脓肿1(1.4)1(0.7)*没有4/5度不良事件 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 3度*2(2.9)1(1.4)000001(1.4)3度*11(7.8)1(0.7)02(1.4)5(3.5)2(1.4)01(0.7)研究结论安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：无进展生存期明显延长(8.3mvs4.2m,p<0.001)，疾病进展或死亡风险下降56%(HR=0.44)；6个月无进展生存率明显提高(62.6%vs25.0%,p<0.001)；总生存期延长5个月(18.7mvs13.4m,p=0.014)；客观缓解率提高1倍(35.3%vs17.2%,p=0.013耐受性良好，3度及以上不良反应少见，并且临床易于处理获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS获益的靶向药物不论K-RAS状态，安维汀用于mCRC治疗均有生存获益目前，NCCN指南中化疗联合安维汀是推荐的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗方案，因此A+方案已成为结直肠癌治疗的基础谢谢！