抗结核新药研究进展PPT课件

抗结核新药研究进展北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院陆宇2015年11月新药与新药研发过程32抗结核新药研发目标新药研究的挑战内容新药与新 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 研究41合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 申请证书上市ProcessofDrugDevelopment新药研发策略作用于全细胞的新药筛选根据其能同时作用于多个靶位的特点，可能会发现具有新作用机制的化合物可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药（INH和PZA)用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃以作用靶位为基础的新药筛选注重于病原菌独有的靶位和生化过程简便,但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小，发现的候选化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 中显示无效2021/10/31抗结核新药研发及其进展5临床前评价NewCompoundsMtbMICSolubilityCytotoxicityP450InhibitionMicrosomeStabilityPKinMice/RatsMouseTBModelhERG/QTMutagenicityIND-EnablingMtbLORAUVSpectrumMtbMICMouseTBModel100%~50%~20%10-20compounds1-2compoundsTestingnewdrugs/combinationsPhaseI(healthyvolunteers)Dosefinding/tolerabilityPK/DruginteractionsPhaseII(TBpatients)EBA(2wks.)andSSCC(8wks.)QuantitativeCultures/timetoconversion+PK/PDPhaseIII(TBpatients)LargescaleclinicaltrialsTreatmentfailure/relapseTolerability/safety周期长高投入、高风险涉及面广，操作复杂新药研发的特点CurrentTherapyandUnmetNeedsinTB2021/10/31Needfornewantituberculosisdrugsandregimenslatenttuberculosisinfectionfrombothdrug-sensitiveanddrug-resistantstrainsofM.TBinteractwithantiretroviraltherapy(ART)NewdrugsbecompatiblewithconcomitantARTAndhavenoantagonisticactivityagainstothertuberculosisdrugsinthetreatmentregimenImprovetreatmentoflatenttuberculosisinfection---thewayforwardforeliminationoftuberculosis.ThegrowingglobalproblemofMDRandXDRtuberculosisshorter,moretolerable,andmoreeffectivenewregimensClinicalTrialsurgentlyneededtreatmentofdrug-sensitivediseaseislongshortenregimens:reducebothtotallengthoftreatmentandfrequencyofdrugintakenewdrugsandregimenscankillpersisters缩短和简化疗程克服抗多药性（MDR-TB与XDR-TB）治疗TB与HIV共同感染对结核潜伏感染提供更有效的治疗口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法抗结核新药的发展目标缩短和简化疗程重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，这些新药组合应该对MDR-TB同样有效如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发展成治疗MDR-TB的二线药物提高多耐药结核病的疗效所有研究项目都进行与P450酶相互作用的测试，对没有P450酶相互作用的化合物会优先考虑缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，对治疗HIV阳性的病人会有所帮助治疗TB与HIV共同感染（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBI的生物过程有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行LTBI的临床试验同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBI的生物机理有更好地了解，从而设计更有效的药物对（LTBI）提供更有效的治疗Needfornewantituberculosisdrugsandregimens贝达喹啉(Bedaquiline，TMC207)作用机制：抑制细菌的ATP合成酶，其作用的靶位为ATP合成酶的低聚体亚单位C（AtpE）。NatChemBiol,2007,3(6):323-324.•研究表明，仅对分枝杆菌ATP合成酶有选择性抑制作用，而对真核生物（如人类）的线粒体ATP合成酶无抑制作用。分子量：74.92二芳基喹啉类美国强生公司研发In2013………Bedaquiline…….贝达喹啉TMC207对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性(MIC为0.03～0.12mg/L)对敏感菌株和耐药菌株（包括耐SHREZ和FQ）具有同等的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，清除体内潜伏菌的作用可能很强对大多数NTM均具有良好的抗菌作用。休眠菌具有良好的灭菌效果。•耐药突变率低。耐药的产生主要是63或66位点氨基酸基因突变，atpE贝达喹啉服药5h后达到血浆峰浓度(Cmax)在人体内具有很长的终末半衰期—173h（可用于间歇给药）经P450-CYP3A4氧化代谢,与利福平联合使用会使酶的作用降低50％。饮食可以将TMC207的吸收提高两倍。贝达喹啉ThisisalandmarkstudyonTMC207加Bedaquiline的患者2月痰菌阴转率47.6%，第24周痰菌阴转率81%，较加用安慰剂组高（第8周8.7%，第24周65.2%贝达喹啉WHO指南（2013年）适应症：<65岁的成年MDR-TB、无法组成有效方案（Z+4二线药物）、对任一喹诺酮类耐药。疗程：6个月HIV者慎用、孕妇及儿童不建议使用Bedaquiline成为近40年来首个具有全新作用机制的抗结核药物，同时也是有史以来首个明确用于MDR-TB治疗的药物。2014年3月Situro（bedaquiline）获欧盟委员会（EC）有条件批准（conditionalapproval），作为组合疗法的一部分，用于因耐药性或耐受性使得一种有效治疗方案不能用于其临床治疗的肺部耐多药结核病（MDR-TB）成人患者的治疗Bedaquiline能否成为一线抗结核药物目前，作为二线抗结核药物的有益补充Bedaquiline成为一线抗结核药物的可能性Bedaquiline要成为一线抗结核药物仍存在问题MingoteLR, NamutambaD, ApinaFetal.Theuseof bedaquiline inregimenstotreatdrug-resistantanddrug-susceptibletuberculosis:aperspectivefromtuberculosis-affectedcommunities.Lancet. 2015 Jan31;385(9966):477-9.迪拉马尼（DELTYBA，Delamanid，OPC-67683)分子量:534.48新型的作用机制:作用于细胞壁，分支杆菌的细胞壁具有独特的结构,其中丰富的霉菌酸是OPC-67683的作用靶点,OPC-67683能够阻断甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮类的生物合成(类似异烟肼),但不阻断α-霉菌酸的生物合成,这一点不同于异烟肼。它作为一种前药需要在Rv3547基因编码酶的催化下被MTB代谢性地激活，从而发挥抗结核作用。MatsumotoM，HashizumeH，TomishigeT，eta1．OPC-67683，anitro—dihydro—imidazooxazolederivativewithpromisingactionagainsttuberculosisinvitroandinmice[J]，PLoSMed,2006，3(11)：e466．Delamanid对敏感和耐药结核分枝杆菌的MIC值为0.006～0.024μg/mL。OPC-67683和一线药物RFP、INH、EMB和SM的联合给药不产生相互的拮抗作用。另外,它和RFP或EMB联合使用在体外的实验中表现出了较好的协同作用。小鼠慢性感染模型实验显示,该药治疗效果优于现有药物,且无交叉耐药性。Delamanid结果：2月痰菌阴转率，一组45.4%，二组41.9%，对照组29.6%481例MDR-TB患者，3组，试验一组100mg,QD;试验2组200mgQD，对照组，背景治疗2014年5月，已获得欧盟委员会的上市批准在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的情况下，该药可作为适当联合治疗方案的一部分，用于成人耐多药肺结核病（MDR-TB）患者的治疗。成人推荐剂量为100毫克，每日2次，疗程24周临床试验结果显示，除QT间期延长以外，Deltyba组的不良事件与安慰剂组接近Delamanid鉴于delamanid在不同条件治疗方案中的应用经验不足及其治疗耐多药结核病患者收益的不确定性,WHO建议使用delamanid治疗耐多药结核病需满足条件:选择合适的患者群体：目前推荐delamanid用于成年人(≥18岁)耐多药肺结核疾病,包括艾滋病毒携带者。对于年龄≥65岁、或患有糖尿病、有严重肝肾功能损伤、饮酒者患者应慎用；QT间期大于500ms的患者、儿童、孕妇、哺乳期妇女则不建议使用该药。当不良预后的风险较高（如药物不耐受或禁忌，广泛、进展的疾病）、对喹诺酮类或注射类抗结核药耐药、泛耐药结核病患者，可考虑使用delamanid。肺外结核患者如没有绝对禁忌症，潜在损害可能被效益预期抵消者可选用delamanid。严密观察治疗积极进行药物警戒、妥善管理药物不良反应确保患者知情同意DelamanidDelamanid最新数据显示对广泛耐药性结核病亦有疗效OBR+delamanid有更高比率的2月痰菌阴转率（7/16,43.8%vs1/10,10%P=0.0989)给患者增加2倍治疗成功的可能性接受delamanid治疗至少6个月的患者与安慰剂治疗患者相比死亡风险低，尽管在随访时间点时这一结果没有统计学意义。GuptaR,GeiterLJ,WellsCD,etal.Delamanid for ExtensivelyDrug-ResistantTuberculosis.NEnglJMed.2015Jul16;373(3):291-2.Pretomanid(PA-824)•作用机制为抑制蛋白质和细胞壁脂质的合成•仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性•对繁殖期和非繁殖期结核分枝杆菌均有杀菌作用•对敏感和耐药菌株均有较强的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。GinsbergAM，LaurenziMW，RouseDJ，eta1．Safety，tolerability，andpharmacokineticsofPA-824inhealthysubjects【J】．AntimicrobAgentsChemother，2009，53(9)：3720-3725．PA-824PA-824通过促进细胞内NO的释放而杀灭休眠的结核分枝杆菌PA-824PaMZ方案的II期b临床试验：DawsonR,DiaconAH,EverittD,etal.Efficiencyandsafetyofthecombinationofmoxifloxacin,pretomanid(PA-824),andpyrazinamideduringthefirst8weeksofantituberculosistreatment:aphase2b,open-label,partlyrandomisedtrialinpatientswithdrug-susceptibleordrug-resistantpulmonarytuberculosis.Lancet.2015May2;385(9979):1738-47.207名初治药物敏感肺结核患者随机分为3组，PA-824200mg组的下降速度显著快于接受常规治疗的对照组，PA-824100mg组与对照组的差别没有达到显著性 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。安全性，不良反应的发生情况在3组相似，没有明显差别。目前的研究结果需要在更长期的临床试验中进行验证PA-824PaMZ三期临床试验STAND研究已经在全球范围启动， 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 入组1500例，分别在药物敏感结核患者中4月和6月治疗，和在MDR-TB患者中疗程6个月的治疗，随访期2年。B-Pa-Z14天早期杀菌活性Bactericidalactivityofpyrazinamideandclofaziminealoneandincombinationswithpretomanidandbedaquiline.DiaconAH,DawsonR,vonGroote-BidlingmaierF,SymonsG,VenterA,DonaldPR,vanNiekerkC,EverittD,HutchingsJ,BurgerDA,SchallR,MendelCM.AmJRespirCritCareMed.2015Apr15;191(8):943-53. TBA-354第二代硝基咪唑类，结构改造而成，交叉耐药对复制期及非复制期结核分枝杆菌的活性类似于OPC-67683，强于PA-824改善了在动物体内的口服生物利用度，较长的半衰期，很低的药物间相互作用在急性及慢性动物模型中的活性类似于OPC-67683，显示剂量与时间的活性依赖。TBA-354与BDQ联合应用的活性较PA-824+BDQ强2-4倍，并在动物模型中显示了很强的灭菌活性，有望缩短疗程。TBA-354Invitroandinvivoactivitiesofthenitroimidazole TBA-354 againstMycobacteriumtuberculosis.UptonAM,ChoS,YangTJ,KimY,WangY,LuY,WangB,XuJ,MdluliK,MaZ,FranzblauSG.AntimicrobAgentsChemother.2015Jan;59(1):136-44ContributionofthenitroimidazolesPA-824and TBA-354 totheactivityofnovelregimensinmurinemodelsoftuberculosis.TasneenR,WilliamsK,AmoabengO,MinkowskiA,MdluliKE,UptonAM,NuermbergerEL.AntimicrobAgentsChemother.2015Jan;59(1):129-352015年进入一期临床试验，是自2009年后6年的一个新的里程碑乙二胺类-SQ109对敏感菌株和耐药菌株具有同样的抗菌作用。对细胞内外的菌群均有良好的杀菌活性，与INH相仿，优于EMB。耐药突变发生率低（2.18╳10-9）。达峰时间短，为0.31h•Cmax较低，为0.135μg/ml•血半衰期长，为5.2h•组织中浓度很高：其在肺组织中浓度最高达MIC值120倍以上，且这种组织的高浓度可维持10h以上乙二胺类-SQ109与RMP,INH&TMC-207有协同作用;与PNU100480有叠加效应吡咯类（LL-3858）对结核分枝杆菌敏感株的MIC为0.06-0.5μg/ml，对耐药菌株(也同样具有抑菌作用，胞内外的菌群均有良好的杀菌洁性。NTM菌群对此化合物也相当敏感。小鼠实验模型显示,单独使用疗效优于INH,与抗结核药物INH、RIF、PZA和EMB合用效果优于单独使用其中的任何一种。对小鼠和狗进行口服给药(25mg，12．5mg)和静注给药(12.5mg)后，其体内半衰期为3.41-5.07h，口服低剂量时的绝对生物利用度为56.4％。在一定剂量范围(200～800mg)内人体的药动学呈线性。与异烟肼和利福平的联合使用可使其药动学性质得到进一步改善。Ⅰ期临床试验已经完成，在单剂给药达1000mg时，未发现明显的毒副作用;II期临床试验正在进行中。噁唑烷酮类化合物PNU-10048和AZD5847抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗结核作用PNU-100480结核分枝杆菌的体外活性优于利奈唑胺，对MTB敏感株的MIC为0.25ug/mL在结核病小鼠模型中的活性明显,PNU–10048与莫西沙星、吡嗪酰胺的联合方案显示较标准方案的利福平、异烟肼、吡嗪酰胺更好的活性。长期、复发研究显示，PNU-100480与TMC207联合具有很强的抗结核作用结果表明，PNU-10048有可能缩短药物敏感和耐药性肺结核的治疗。人体给药1000mg时，可在1～2h达最大血药浓度,在Ⅰ期临床试验及健康受试者药代动力学的研究中，PNU-100480显示耐受性良好，未发现严重不良反应。AZD5847(Posizolid)是阿斯利康研发的新的噁唑烷酮类化合物，I期临床试验已经完成，IIa期临床试验在2012年开始进行。噁唑烷酮类药物对结核分枝杆菌的活性很好，问题在于它们的毒性，希望PNU-100480和AZD5847具有与利奈唑胺同样或更好的疗效而降低毒性。RIFAQUINJindaniA,HarrisonTS,NunnAJ,etal.High-doserifapentinewithmoxiflxacinforpulmonarytuberculosis.NEnglJMed2014;371:1599–608.4个月含大剂量利福喷汀及莫西沙星方案疗效不及6个月方案MerleCS,FieldingK,SowOB,etal.Afour-monthgatifloxacin-containingregimenfortreatingtuberculosis.NEnglJMed2014;371:1588–98OFLOTUB4个月含加替沙星方案疗效差于6个月方案GillespieSH,CrookAM,McHughTD,etal.Four-monthmoxifloxacinbasedregimensfordrug-sensitivetuberculosis.NEnglJMed2014;371:1577–87.REMoxTB4个月含莫西沙星方案与6月方案比较，细菌数量早期有很快下降，然而，长期使用的疗效不优于对照组LancetInfectDis. 2015Feb;15(2):141-3Shorteningtreatmentoftuberculosis:lessonsfromfluoroquinolonetrials.NimmoC, LipmanM, PhillipsPP, etal.目前方案中加入氟喹诺酮类药物，不能缩短疗程动物模型？2月痰菌阴转？临床试验方法？DiscoveryandDevelopmentProcessTBDrug/RegimenDevelopmentDrugCandidatePoolPhaseIIPhaseIIISingleCompoundPreclinicalDevelopmentPhaseIEBACompound1Compound4Compound3Compound5Compound2RegimenIdentificationinMiceRegimenBIdentificationofNewDrugCandidatesSelectionofPotentialNewRegimensRegimenCRegimenADiscoveryExampleofa5-armphase2trialwitha3-stagemulti-armmulti-stagedesign.PatrickP.J.Phillipsetal.JInfectDis.2012;205:S250-S257©TheAuthor2012.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.ForPermissions,pleasee-mail:journals.permissions@oup.comInitiatedDiscussiononThisRiminophenazineprojectinMarch2006ProjectStartedfromJanuary2007ProjectTeam:InstituteofMateriaMedicaBeijingTurbuculosisTumorandTuberculosisResearchInstituteUniversityofIlinoisatChicagoCollaborationHistoryGoal:Identifyaclinicalcandidatewith(1)anequivalent/improvedtherapeuticindex(2)increasedsolubilityandshorterhalf-lifetoreduceaccumulationandskindiscoloration,comparedtoclofazimineProgramGoalandLeadOptimizationStrategyMABAMtbMIC(mg/ml)0.12VEROIC50(mg/ml)69ClogP7.5Mice,20mpkPOinCMCT1/2(h)29.7Attributes:NovelMOA(ox.phos.)–activeagainstM(X)DR-TBLowfrequencyofresistancedevelopmentPotentanaerobicandintracellularactivityClinicalefficacyintreatmentofleprosyGoodsafetyrecordamongleprosypatientsEfficaciousagainstacute/establishedmurineTBLowcostofgoodsChallenges:Doseandduration-dependentskindiscoloration,GIandocularissues.Oursurveyindicatesmaindriversare:Intrinsiccolor(skindiscoloration)Highlipophilicity;cLogP>7.5–intracellularprecipitationHumanT1/2>70days–accumulationLimited“modern”safety/tox/DMPKdataavailableDiscoveredin1954,launchedin1969asLampreneagainstleprosy(Novartis)RiminophenazineClass:ClofazimineConfidentialAttributes:NovelMOA(ox.phos.)–activeagainstM(X)DR-TBLowfrequencyofresistancedevelopmentPotentanaerobicandintracellularactivityClinicalefficacyintreatmentofleprosyGoodsafetyrecordamongleprosypatientsEfficaciousagainstacute/establishedmurineTBLowcostofgoodsChallenges:Doseandduration-dependentskindiscoloration,GIandocularissues.Oursurveyindicatesmaindriversare:Intrinsiccolor(skindiscoloration)Highlipophilicity;cLogP>7.5–intracellularprecipitationHumanT1/2>70days–accumulationLimited“modern”safety/tox/DMPKdataavailableDiscoveredin1954,launchedin1969asLampreneagainstleprosy(Novartis)RiminophenazineClass:ClofazimineConfidential对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外抑菌活性研究样品MIC(μg/ml)TBI-1660.012异烟肼0.05利福平0.07氯苯吩嗪0.109链霉素0.668左氧氟沙星0.236乙胺丁醇1.244与六种常用的抗结核药物相比，TBI-166具有最强的体外抗结核活性。药理研究小鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究试验组别剂量(mg/kg)赋形剂D3D10D30空白对照----CMC10只10只15只(5只用于病理)异烟肼25CMC  10只利福平10CMC  10只氯苯吩嗪20CMC  10只氯苯吩嗪20软胶囊  15只(5只用于病理)TBI-1665CMC  10只TBI-16620CMC  15只(5只用于病理)TBI-16650CMC  10只TBI-16680CMC  15只(5只用于病理)TBI-166100CMC  10只Balb/c小鼠急性感染模型，感染后连续给药3周，每周给药5次抗结核新药研发面临的挑战阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质开发对持留菌有效具有崭新作用机制的药物管线寻找并确证预示疗效的生物标志和标志物用以缩短临床试验周期建立新的临床前实验方法判断最佳的药物联合以及新的临床试验方法测试二三期临床试验的药物联合方案结果提高高负担国家和地区临床试验能力