B型肝炎（hepatitis B） - 清華大學 生命科學系

B型肝炎的製藥第一組主講人：生科系江筱筠生科系陳勃睿科管所王聰哲生科系齊康Ｂ型肝炎（hepatitisB）病毒性肝炎傳染方式傳染途徑B型肝炎病毒潛伏期約二個月或更久傳染途徑(1)母子傳染（又稱垂直傳染）(2)水平感染B型肝炎病毒不完全雙股DNA病毒分類上屬於hepadnavirus大小約為42nm西元1965年Blumberg所發現“澳洲抗原”(1976NobelPrize)B肝病毒HepatitisBVirus(HBV)surfacecoatinnerproteinshell=coreparticle=capsidB型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen)B型肝炎核心抗原(hepatitisBcoreantigen)核心抗原的一部份會被釋放到受感染的細胞外，成為B型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)Howthevirusreproduces?Firstthevirusattachestoalivercell’smembrane.nucleusThevirusisthentransportedintothelivercell.nucleusThecoreparticlethenreleasesit'scontentsofDNAandDNApolymeraseintothelivercellnucleus.nucleusOncewithinthecellnucleus,theHBVDNAcausesthelivercelltoproduce,viamRNA,surfaceproteins,coreprotein,DNApolymerase.DNApolymerasecausesthelivercelltomakecopiesofHBVDNAfrommRNA.DNAThecellthenassemblescopiesofthevirus.Howeverbecauseoftheexcessnumbersofsurfaceproteinsproduced,manyofthesesticktogethertoformsmallspheresandchains.Thecopiesofthevirusandexcesssurfaceantigenarereleasedintothebloodstreamandcaninfectotherlivercellsandthusreplicateeffectively.LifecycleB型肝炎如何致病？HBV主要的致病機轉並不是直接殺死肝細胞，它是藉由人體的免疫機轉而導致肝細胞壞死的。人體免疫系統內的Tcell，平常不會攻擊體內的正常細胞，當體內的正常細胞遭受到病菌感染時，它就會將已受感染的細胞殺死，目的是為了要除去入侵的病菌。B型肝炎病毒導致肝炎就是經由這樣的途徑。Tcell要將HBV「驅除出境」，然而HBV是在肝細胞內，所以在Tcell欲除去HBV同時，肝細胞也跟著陪葬了。全球B型肝炎患者分布情形根據世界衛生組織的估計，全球約有二十億人感染Ｂ型肝炎病毒；其中慢性Ｂ型肝炎患者達三億五千萬人。資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low全球B型肝炎患者分布情形大部分慢性B型肝炎患者分布在亞洲、大洋洲及非洲，其中將近75％的患者來自亞洲。資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-LowHBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low高度流行(≥8%):約佔全球人口的45%lifetimeriskofinfection>60%earlychildhoodinfectionscommonHBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low中度流行(2%-7%):約佔全球人口的43%lifetimeriskofinfection20%-60%infectionsoccurinallagegroupsHBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low低度流行(<2%):約佔全球人口的12%lifetimeriskofinfection<20%mostinfectionsoccurinadultriskgroups亞洲地區慢性B型肝炎感染情況0.8%國家流行度（%）國家流行度（%）中國>20韓國7.3臺灣15-20新加坡6印度16菲律賓5-16香港11馬來西亞3-5越南10.0印度尼西亞2.5-5.0泰國>8日本0.8AgeatInfectionChronicInfection(%)Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenandAdults100806040200慢性B型肝炎感染年齡層資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)新生兒感染率：90%1-5歲感染率：45%5歲以上感染率：10%西藥與B型肝炎治療現況目前經由美國FDA核准上市的B型肝炎用藥可分為干擾素(interferon)和核苷類似物(nucleotideanalogue):InterferonIntronA主要成份為recombinantinterferonα-2b，由Schering-Plough製造NuleotideanalogueEpivir-HBV主要成份為lamivudine，簡稱3TC，由GlaxoSmithKline製造Hepsera主要成份為adefovirdipivoxil，由GileadSciences製造IntronA簡介：IntronA中interferonα-2b的作用是使B型肝炎病毒由高活性變成低活性，可以降低日後發生肝硬化甚至肝癌的機會作用機制：Interferon由受病毒感染的宿主細胞產生的一種糖蛋白，能作用在其他宿主細胞上，刺激未受感染的細胞，使細胞進入抗病毒狀態，產生許多antiviraleffectormolecules，這些分子會改變細胞表面蛋白質抗原的組成，使得病毒不易感染細胞；另一方面受干擾素刺激的細胞會活化RNAse-L，將mRNA分解；還能磷酸化eIF2，降低轉譯的效率，干擾病毒蛋白質的合成。關於其作用機制尚有很多不清楚的地方。副作用：產生像感冒般的症狀，掉頭髮，情緒不穩定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等InterferonSignalTransductionEpivir-HBV簡介：Lamivudine是一個化學合成的核苷類似物(nucleosideanalogue)，本來是用來治療愛滋病毒的，在較低劑量時也能對抗B型肝炎病毒，故而有醫師將之用來治療慢性B型肝炎作用機制：Lamivudine(2’,3’-dideoxy,3’-thiacytidine)是可以抑制病毒反轉錄酵素之藥物(NRTI,nucleotideanalogreversetranscriptaseinhibitor)，可以阻斷病毒DNA的合成而抑制病毒的複製副作用：極少，但較易產生抗藥性AdefovirDipivoxil簡介：Adefovir原本是一種治療愛滋病的藥物，後來研究發現對於抑制B肝病毒也有療效。Adefovir可抑制B型肝炎病毒複製，改善肝功能指數及肝組織發炎作用機制：Adefovirdipivoxil(9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine)是一個deoxyadenosinemonophoshateanalogue，可以在病毒的複製時進行chaintermination。它是一個化學合成的核甘酸類似物(nucleotideanalogue)副作用：極少，產生抗藥性的機率低，但長期服用可能產生腎臟方面的問題台灣現況台灣經過行政院衛生署發給許可證的B型肝炎藥物有：干安能(ZEFFIX，即lamivudine，GlaxoWellcome製)因治隆(interferonalfa-2b，Schering-Plough製)以及多種B型肝炎表面抗原等等羅飛龍-A(ROFERON-A，也是interferonalfa-2a，Roche製，但主要是C型肝炎的用藥)西藥市場B型肝炎治療B型肝炎治療市場目前仍在開發階段。根據健保局估計，九十一年度用於病毒性肝炎的醫療費用約近新台幣五十億元。預估B型肝炎藥物(HBVanti-viraltherapy)市場將超出10億美金。產品名稱型式廠商銷售額(2003年)IntoneA(interferonalfa-2b)interferonSchering-Plough$1,900*Hepsera(adefovirdipivoxil)nucleotideanalogueGileadSciences$50.5Epivir-HBV(lamivudine;3TC)nucleotideanalogueGlaxoSmithKline$211單位：百萬美金*CombinedsalesfigureforIntronA,PEG-IntronandRebetol資料來源：DrAmandaCaples,ATSEFocus,No.112,May/Jun20002003FinancialReportsofSchering-Plough,GileadandGSK中藥與B型肝炎治療中醫對肝的定義肝者，將軍之官，謀慮出焉肝藏血，主疏泄肝之於中醫：腦及神經系統+Liver爆肝v.s保肝改善身體環境情緒―怒則傷肝睡眠―人臥則血歸於肝飲食―清淡忌油中藥―協調失衡中醫肝炎治療中醫治療肝炎不在殺死病毒，而是在創造身體有利的條件以抵抗病毒急性肝炎―袪邪為主，偏重祛風去濕，清熱解毒慢性肝炎―扶正為主，重在調理肝，脾，腎Copyright@Shen-NongLtd.木火土金水中醫肝炎治療八綱辨證（陰陽、表裏、寒熱、虛實）補其虛、瀉其實Copyright@Shen-NongLtd.對症下藥(B型肝炎)脾虛型：症見食慾不振，水腫，大便溏薄，脈緩苔白。六君子湯，理中湯，平胃散加減。半表半裏型：症見口苦，脅痛，疲倦，欲嘔，食慾不振，小柴胡湯加減。氣滯血瘀型：症見舌下青筋怒張，面晦暗，目黃濁，食慾不振，脅痛，腹脹，腹水，便祕，小便短赤。膈下逐痛湯加減。藥膳：茯苓紅棗粥、柴胡疏肝糖漿真珠草清除B肝病毒具潛力真珠草（Phyllanthusurinaria）是一年生的草本植物依據《本草綱目》〈拾遺〉中記載，真珠草具有平肝清熱與利水解毒的效果韓國、台灣中南部、東部乾燥山區韓國鄭泰浩博士2002年六月，真珠草更在韓國完成第三階段的臨床試驗 資料來源：生技時代Vol.11September,2002作用機制治療B肝抑制HBV逆轉錄脢(HBVreversetranscriptase)及HBVDNA聚合脢(HBVDNApolymerase)作用保肝保護肝細胞膜、抗脂質過氧化、促進蛋白質合成、調節免疫系統『肝淨』2003年4月獲中華民國衛生署批准臨床試驗。HBV病毒顆粒經真珠草萃取液治療後破壞HBV病毒顆粒中西醫比較西藥中藥作用機制降低活性增強免疫力治療方式注射、口服（源自治療AIDS）口服副作用較嚴重無相關資料治療對象的選擇有有檢驗試劑與疫苗檢驗試劑相關簡介全球體外檢測試劑商機＞330億美金人體用檢驗試劑＞260億美金市場成長性2%~10%全球檢驗試劑廠商＞200家台灣廠商＞20家1950Abbott發表B型肝炎抗原檢驗試劑1985國產B型肝炎檢驗試劑普生與德國Biognosis開發B型肝炎快速定量檢測台欣與美國Sytron技術合作B型肝炎快速檢驗試劑晶宇建立開放式B型肝炎檢驗晶片的技術平台看見基因建立QgeneDetectorSystem基因偵測系統應用於B型肝炎檢測技術金車B型肝炎病毒量偵測定時定量技術衛生署規定B型肝炎,C型肝炎,愛滋病及人體噬T淋巴球病毒(HTLV)四項體外檢驗試劑,從嚴以藥物型態列管,必須向衛生署申請查驗登記才能銷售外,其他檢驗試劑都屬於“暫無需辦理查驗登記的醫療器材”HBV的檢驗方式抗原檢驗表面抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)抗體檢驗核心抗體(anti-HBc)核心抗體IgM(IgManti-HBc)表面抗體(anti-HBs)e抗體(anti-HBe)肝臟細胞破壞檢驗ALT：ALT為肝臟細胞酵素，在血液中含量上升超過30-40IU/L表示肝臟受到破壞其他檢測系統Real-timePCR檢驗試劑市場肝炎檢驗試劑國內主要廠商普生為國內生產輸血傳染病檢驗試劑的最大廠商，市場佔有率也最高，目前肝炎試劑產品包括：A型、B型、C型全系列肝炎檢驗等。永進生物科技之產品為B型及C型肝炎檢驗試劑，產品以內銷為主，其產品已取得國內及歐洲多項C型肝炎檢驗試劑相關專利。國外主要廠商RocheMolecularDiagnosticsBayerHealthCareB型肝炎疫苗發展1970s—將健康帶原者的血漿經過處理以後，純化出B型肝炎表面抗原以製成疫苗，打入人體以後刺激產生表面抗體，以達到保護的目的。這種血漿製疫苗(plasma-derivedvaccine)含有22nm大小的B型肝炎表面抗原顆粒，其成份只是病毒表面的蛋白質，本身不含有完整的病毒，所以不具有感染性。1980s—基因重組疫苗—將B型肝炎病毒的S基因，選殖到可以在酵母菌中表現蛋白的plasmid中，再大量培養酵母菌以製造出表面抗原，然後純化這些抗原做成疫苗。新生兒B型肝炎疫苗接種Copyright©2001CenterforDiseaseControl,Taiwan,ROC24小時內3劑B型肝炎疫苗出生後3~5天滿一個月滿六個月保護效力(protectiveefficacy)ㄧ般而言，疫苗約可持續五年的效力。觀察e抗原陽性母親所生的嬰兒，在接種疫苗以後免於受到感染的比率。(1)同時注射B型肝炎免疫球蛋白(hepatitisBimmuneglobulin)與第一劑B型肝炎疫苗，其保護效力都在80%到100%之間。(2)不注射B型肝炎免疫球蛋白，則保護效力會下降到46-75%。疫苗市場B型肝炎疫苗B型肝炎疫苗是全球疫苗產業的主要產品之一，目前市場值約14億美金，佔全球疫苗市場的35%主要廠商市佔率：GlaxoSmithKline25%,Pasteur-Merieux-MSD24%,andAventis18%產品名稱上市時間廠商銷售額(2003年)Pediarix2003GlaxoSmithKline$684Twinrix2001EngerixB1982RecombivaxHB1999AventisPasteurandMerck&Co.$73.6COMVAX1996Hepavax-Gene1996RheinBiotech***Bio-HepB2001Bio-TechnologyGeneralCorp***Hepagene1999CellTechR&DInc.***單位：百萬美金資料來源：GSK2003FinancialReportMerk2003FinancialReport***Datanotavailable