冻干压塞常见问题的原因分析及解决方案(1)

对于抗生素瓶冻干粉针剂产品来说，在冻干结束后，一般要进行全压塞处理，使得冻干好以后的产品能够得到很好的保护，全压塞如图1所示。压塞一般是在真空环境中进行的，也有的产品通过充入氮气或其他保护性气体，其也是在低于大气压的条件下进行，确保压塞后冻干瓶内部处于真空状态。后续出料后进行轧盖。可以说，冻干完成后的压塞和轧盖工艺，是确保冻干产品处于无菌隔离和保护状态的关键。冻干结束后的压塞质量如果不好，对产品的无菌性影响非常大，后续的轧盖工序也无法进行，导致冻干好的产品不能进入市场，给生产厂家带来很大的损失，特别是对于价值昂贵的产品来说，有的一瓶药品价值上千元，一批产品即使只有几十支压塞不好，也要导致几万元的损失。因此，提高压塞工艺的稳定性，确保冻干结束后压塞完全压到位，减少不必要的损失，显得尤为重要。1、冻干压塞常见的问题常见的冻干压塞主要问题有：压塞后压不到位，压塞后粘塞，塞子粘在板层下 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面，压塞后瓶子压碎等。其中，压不到位和粘塞问题比较多见，也是很多抗生素瓶冻干粉针剂常常遇到的问题。1.1 压塞后压不到位问题塞子经过压塞以后，没有全部进入到瓶口，如图2所示，导致瓶口上部没有完全密封，外部空气很容易进入到瓶子中去，导致后续的轧盖工艺无法进行，同时大大增加污染的风险。图2中可见有13个瓶子压塞不到位。这是在一次压塞测试中，从将近3000个压塞瓶子当中，随机挑选出来的不合格的瓶子。有时，在压塞压完以后，会发生整个批次压塞不到位的情况，也会发生在局部某个区域压塞不到位的情况。另外，也有个别批次会发生一系列瓶子压塞不到位的情况。瓶子压塞后压不到位，就直接剔除掉，不能进入到下一个轧盖工艺。1.2 压塞后粘塞问题压塞后粘塞问题非常常见，如图3所示，粘塞就是压塞压完将板层提起来以后，塞子粘在板层的下表面。有的只粘塞子，有的是塞子和瓶子一起粘在板层的下表面，这样给后续的出料带来不便，容易倒瓶。同时，将粘在板层下表面塞子和瓶子取出来，也是很麻烦的。有的塞子或瓶子在出料时，掉在其他压好塞的瓶子上面，也非常不好处理。图3中压塞后粘塞问题相当严重，塞子连同瓶子一起粘在板层的下表面。有的压塞完以后，可能只有少数的几瓶粘在板层上，出料时可能没有注意，最后出完料以后直接将瓶子压碎，或者有的掉下来，残留在箱体底部，这样每次出料结束后，箱体底部都有残留的瓶子，如果进入到排水阀没有排出去，会导致阀门不能完全关闭，给冻干真空度带来很大影响。1.3 压塞后碎瓶的问题压塞后导致瓶子破碎，主要是瓶子承受的压力太大，瓶子不堪重压而破碎。不同区域的瓶子受力不均匀，导致局部受力大的瓶子破碎。每一种规格的瓶子，都有一定的承压能力，当压力大于承压压力时，瓶子就很容易碎。瓶子实际承受的压力小于承压压力，就可确保瓶子不会破碎。2、冻干压塞问题的原因分析冻干压塞问题是一个综合性的、多种原因交叉共同作用导致的结果。有冻干机本身压塞系统的机械结构、液压压塞力的影响，也有胶塞的清洗硅化、板层下表面的粗糙度的影响，同时也有压塞本身的工艺等因素的影响。下文针对冻干压塞常见的3种问题进行分析。 2.1 压塞后压不到位的原因分析压塞后压不到位的根本的原因是塞子受到的压塞力不够，不能很好地将塞子全部压到瓶口中去。而不同的瓶子、塞子压塞力是不一样的，如7mL的国产抗生素瓶，单个塞子压到瓶子的压塞力只需要0.5~0.8kgf/cm2（1kgf≈9.8N）,而进口的2mL抗生素瓶单个塞子压到瓶子的压塞力则需要1~1.5kgf/cm2,这就直接影响到液压压塞力的匹配问题。选择好合适的液压系统和液压压塞力，计算出全部液压塞子需要的液压压力，确保压塞后全部压到位。液压的压塞力足够以后，如果板层的吊挂系统压塞力传递不均，或者局部地方受力不均匀，也会导致瓶子压塞不到位。受力不均匀主要与板层的平整度、板层的机械结构以及瓶子和塞子的高度偏差有关系。吊杆式板层结构，如图4所示上托架与温度补偿板制作成一个整体结构。要确保所有地方受力均匀，要确保油缸垂直，在竖直方向确保控制在油缸全部行程内垂直度在0.5mm以内。同时，确保上托架在全部拉起来时处于水平状态，油缸垂直也非常重要。对于上托架而言，在板层全部落到底部时处于自然状态，上托架也要 处于水平状态。此外，对于下托架，关键要确保下托架的上表面自然放置到箱体底部时，要处于同一水平面，而下托架的下表面，与箱体要紧密贴合，同时由于有坡度，对于下托架受力部位在没有受力时紧密与箱体底部接触到位，缝隙要小于0.2mm，如图5所示。这样在压塞时，确保压塞力全部能够传递到底部，保证所有的塞子压塞到位。要确保下托架受力部位在自然状态与箱体底部紧密贴合，缝隙小于0.2mm以内。而对于其他结构的板层系统，采用整体式吊杆系统，如图6所示，上托架和补偿板分开，同时下托架直接在箱体底部焊接，做成支撑腿的形式，确保压塞时紧密接触，压塞力可以很好地传递到每一块板上。底部的下托架采用梅花桩的形式，先焊接在箱体底部，焊接完后采用机加工处理的方法，对其上表面进行加工处理，确保各个桩的上表面处在同一水平面上。通过对瓶子和塞子的高度检测，发现由于抗生素瓶子的高度偏差一般在±0.5mm，而塞子的高度偏差为±0.2mm，通常板层的平整度控制在0.5mm/m以内。如果所有尺寸均取下偏差，累计起来有1.2mm的高度，对于这种明显高度不足的瓶子塞子和对应的位置，压塞力就会明显不够，导致塞子不能很好地全部压到位。所以，对瓶子和塞子的高度进行控制，基本上确保累计偏差在±0.2mm范围时，压塞可以很好地压好，当超过这个范围，可能压塞不到位，也可能被压碎。2.2 压塞后粘塞问题的原因分析压塞后粘塞的问题，主要与塞子的形状、压塞的工艺、压塞的硅化程度以及板层下表面的粗糙度有关。当在真空状态下进行压塞时，在板层的大力挤压下，圆环内部会形成密闭的腔室。回复压力至大气压后，再进行提升板层，此时由于该密闭腔室内具有真空，胶塞和瓶子会吸附在上面一块板层上。具有密闭圆环的胶塞发生的概率比较高，主要与胶塞的圆环深浅和尺寸有关，这种胶塞就很容易发生粘塞的问题。图7为胶塞圆环与该密闭腔室内呈真空状示意图。采用顶部开环的胶塞就不会形成真空的密闭腔室，也不会发生粘连的现象，如图8所示。一般冻干胶塞采用开环的胶塞。这类胶塞中间开环，在压塞完以后，胶塞中间不会形成密闭的空间，压塞后产生的真空很容易也很快就被释放掉，塞子不容易吸附在板层下表面，也不会发生粘塞的问题。粘塞与压塞的时间有关系，压塞时间越长，越是容易粘塞，所以在保证可以压到位的情况下，时间越短越好。对于板层的下表面粗糙度，可以适当进行调整，板层上表面粗糙度要求达到Ra≤0.4μm,板层下表面粗糙度要求达到Ra≤0.8μm,这样对减少粘塞有一定的帮助。对于压塞控制工艺上可采用往复式控制，弥补和避免出现部分已经粘住的胶塞被板层带起的风险。同时，对于胶塞的清洗硅化问题，要通过验证的方法，取得硅化的有效数据，确保适当的硅油对压塞粘塞问题不产生影响。2.3 压塞后碎瓶问题的原因分析压塞后的碎瓶问题，主要是压塞力过大，或者个别瓶子实际承受的压塞力大于其能够承受的压力，导致瓶子被压碎。所以，对于满载压塞时，主要考虑液压系统的匹配，液压压塞力不能过大。当不是满载压塞时，至少保证1个板层的压塞量，要均匀布置在同一板层上，对于只有很少的瓶子，不够布满1个板层时，最好不要进行压塞测试，因为这样很容易将瓶子压碎。 在满载压塞时，总是会发现个别瓶子被压碎，这是很正常的，主要是由于瓶子、塞子以及板层的平整度的累计高度误差较大，当高度大于平均值0.5mm时，这个瓶子先受力，就很容易压碎。3、冻干压塞问题的案例分析通过以上分析可知，冻干后压塞合格率达到100%是不可能做到的。有的可能压不到位，有的可能压碎，还有个别粘塞的现象。但一般情况下，压塞测试的合格率不能低于99%。下面通过一个案例来分析处理冻干压塞问题。在1台LYO-7.5（SIP,CIP)冻干机，采取图4的吊杆式板层结构，上托架与温度补偿板制作成一个整体结构。采用5mL抗生素瓶和2mL抗生素瓶进行压塞测试，测试下来5mL的瓶子压塞合格，合格率达到99.5%。而2mL的瓶子压塞不合格，在7000个瓶子中，有近100个没有压塞到位，合格率98.6%，没有达到要求。针对压塞压不到位的原因，首先对压塞力进行计算，得出液压压塞力是足够的。为何5mL的瓶子压塞好，而2mL的瓶子不行呢？对下托架进行了测试，发现下托架下表面与箱体底部接触的局部地方缝隙过大，有的达到0.45mm。采用对下托架重新加工的方法，确保与箱体底部无缝接触，同时，对下托架重新整形，确保下托架上表面处于同一水平面，高度误差控制在0.3mm以内。再对上托架上表面进行检测，确保上托架上表面处于同一水平面，误差控制在0.5mm以内。此外，对大油缸的垂直度进行检测，发现垂直度有点偏大，通过调整大油缸的安装位置与紧固螺栓的调整，确保垂直度满足要求。经过上述一系列的调整，重新采用7000个瓶子，再次进行测试，发现较之前有很大的进步，只有将近20个瓶子塞子压不到位，大大提高了压塞的合格率。但是，考虑客户的药品附加值很高，又对不合格的瓶子和塞子的高度进行了检测，通过检测发现，有10个瓶子的累计高度偏差在-0.25mm以下，在-0.25mm以下的瓶子塞子基本很难压好。重新对板层的平整度进行全面检测，对于局部地方超过0.5mm的板层进行重新整形，确保所有的板层平整度在0.5mm以内。此外，要求客户提高瓶子高度的精度，换了1种精度更高的瓶子，瓶子的高度偏差由原来的±0.5mm，改为±0.25mm，进行第3次测试，发现不合格的只有2个瓶子，经检测是瓶子和塞子的高度累计误差造成的，这样大大减少压塞压不到位的瓶子数量，减少了不必要的损失。4、结论冻干压塞也是非常重要的工艺，通过压塞工艺的调整，找到压塞后塞子压不到位、压塞后粘塞以及压塞后碎瓶的原因，针对这几个常见问题进行详细分析，就可以很好地解决压塞过程中发生的问题，这样大大提高冻干产品的成品率，减少不必要的损失，这在实践工作中，具有很好的应用和参考价值。