抗寄生虫药药理学

抗寄生虫药药理学第一页，共45页。1．常用抗疟药（1）主要用于控制症状的药物氯喹（chloroquine）【体内过程】①口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时；②血浆半衰期数天至数周，并随用药剂量增大而延长；③广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200~700倍，红细胞内的浓度比血浆浓度高10~20倍，而被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。第二页，共45页。【药理作用及临床应用】1）抗疟作用：对红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效高、作用持久。通常用药后24~48h内临床症状消退，48~72h血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。第三页，共45页。氯喹抗疟机制：①氯喹（弱碱性）食物泡内pH蛋白酶活性疟原虫利用宿主Hb能力虫体必需氨基酸缺乏；②抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜溶解；③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，而耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。第四页，共45页。2）抗肠道外阿米巴病作用（阿米巴肝病）3）免疫抑制作用：大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。第五页，共45页。【用药注意事项】长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期作眼科检查。有致畸作用，孕妇禁用。肝肾功能不良者慎用。第六页，共45页。奎宁（quinine）【药理作用和临床应用】对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹。奎宁抗疟机制与氯喹相似。由于奎宁控制临床症状较氯喹作用弱，且毒性较大，故一般疟疾症状控制不作首选。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟，危急病例静脉滴注给予负荷量，之后口服维持血药浓度。奎宁还有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的解热镇痛作用。第七页，共45页。【不良反应】①金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等；②心血管反应：严重低血压和致死性心律失常；③特异质反应：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭；④刺激胰岛B细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。第八页，共45页。青蒿素（artemisinin）青蒿素是我国学者从黄花蒿（artemisiaannuaL.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。因有效血药浓度维持时间短，杀灭疟疾原虫不彻底，复燃率高达30%，与伯氨喹合用，可使复燃率降至10%。第九页，共45页。蒿甲醚和青蒿琥酯蒿甲醚（artemether）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药。两药抗疟作用及作用机制同青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体。具有速效、高效、低毒等特点。可用于耐氯喹恶性疟的治疗以及危重病例的抢救。第十页，共45页。（2）主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹（primaquine）【药理作用和临床应用】对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。用于阻止间日疟复发，中断疟疾传播。第十一页，共45页。特异质反应急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，是因特异质者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）。G-6-PD通过辅酶II（NADP）的递氢作用，使红细胞内氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保护红细胞膜、血红蛋白和红细胞内某些含巯基的酶，免受伯氨喹氧化代谢产物所致的损害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影响红细胞内的GSSH转变为GSH，红细胞保护作用减弱，易受伯氨喹代谢产物氧化而发生溶血；另一方面，因NADPH减少，伯氨喹氧化代谢产生的高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症。第十二页，共45页。（3）主要用于病因性预防的药物乙胺嘧啶（pyrimethamine）目前用于病因性预防的首选抗疟药。能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次，可维持一周以上）；对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播的作用。第十三页，共45页。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，从而抑制疟原虫的繁殖。磺胺类或砜类为二氢叶酸合成酶抑制剂，乙胺嘧啶与这些药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用，可增强预防效果，且可延缓耐药性的发生。第十四页，共45页。（4）抗疟药的合理应用发作期：氯喹+伯氨喹休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹病因性预防：乙胺嘧啶症状抑制性预防：氯喹脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类+糖皮质激素（注射给药）耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类第十五页，共45页。2．抗阿米巴病药甲硝唑（metronidazole）【药理作用和临床应用】（1）抗阿米巴作用：对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗重症急性阿米巴痢疾与肠外阿米巴感染效果显著，对轻症阿米巴痢疾也有效，对无症状排包囊者疗效差（可能是肠道药物浓度较低之故）；（2）抗滴虫作用：阴道毛滴虫感染治疗首选药；（3）抗厌氧菌作用：用于G+或G-厌氧球菌和杆菌引起的产后盆腔炎、败血症和骨髓炎等治疗，也可与抗菌药合用防止妇科手术、胃肠外科手术时厌氧菌感染；（4）抗贾第鞭毛虫作用：治愈率达90％。第十六页，共45页。【用药注意事项】（1）用药期间禁酒（2）急性中枢神经系统疾病者禁用（3）动物实验证明，长期大剂量使用有致癌作用，对细菌有致突变作用，妊娠早期禁用。替硝唑（tinidazole）和奥硝唑（ornidazole），药理作用与甲硝唑相似。第十七页，共45页。依米丁（emetine）去氢依米丁（dehydroemetine）【药理作用和临床应用】对溶组织内阿米巴滋养体有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状。因毒性大，仅限于甲硝唑治疗无效或禁用者。对肠腔内阿米巴滋养体无效，不适用于症状轻微的慢性阿米巴痢疾及无症状的阿米巴包囊携带者。其作用机制为抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖。第十八页，共45页。【不良反应】本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成，且易蓄积，毒性大。心脏毒性，神经肌肉阻断作用，局部刺激，胃肠道反应。第十九页，共45页。二氯尼特（diloxanide）本药可直接杀灭阿米巴滋养体，单用对无症状的排包囊者有效，也可用于治疗慢性阿米巴痢疾。对急性阿米巴痢疾疗效差，与甲硝唑合用，可防止复发。对肠外阿米巴病无效。第二十页，共45页。氯喹氯喹为抗疟药，对阿米巴滋养体亦有杀灭作用。口服吸收迅速完全，肝中药物浓度远高于血浆药物浓度，而肠壁的分布量很少。对肠内阿米巴病无效，用于治疗肠外阿米巴病，仅用于甲硝唑无效的阿米巴肝脓肿，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防复发。第二十一页，共45页。抗阿米巴病药用药原则无症状排包囊者：二氯尼特/双碘喹啉轻中度肠道感染（非痢疾性肠炎）严重肠道感染（痢疾）肠外阿米巴病甲硝唑+二氯尼特/双碘喹啉不能口服者静滴无效或禁忌者改用依米丁或氯喹第二十二页，共45页。3.抗血吸虫病药吡喹酮（pyquiton，praziquantel）为广谱抗吸虫药和驱绦虫药。对日本、埃及、曼氏血吸虫的成虫有迅速而强效的杀灭作用，对童虫也有作用，但较弱。对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫病、包虫病都也有不同程度的疗效。第二十三页，共45页。吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌肉活动，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。这些作用可能与增加表膜对某些阳离子，尤其是Ca2+的通透性有关。治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、晚期及有合并症的血吸虫病患者。第二十四页，共45页。大纲要求1．掌握主要抗疟药的作用环节与分类；掌握抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床应用。2．掌握抗血吸虫病药吡喹酮的药理作用特点及临床应用。3．熟悉主要抗肠蠕虫药的作用，不良反应与选用原则。第二十五页，共45页。复习思考题1．氯喹没有的药理作用是A.抗疟作用B.抗肠道外阿米巴病作用C.免疫抑制作用D.抗菌作用E.大剂量治疗类风湿性关节炎2．能迅速治愈恶性疟，有效控制间日疟症状发作的药物是A.氯喹B.伯氨喹C.乙胺嘧啶D.周效磺胺E.氨苯砜答案答案第二十六页，共45页。3．对良性疟红细胞外期及各型疟原虫配子体有较强杀灭作用的药物是A.氯喹B.伯氨喹C.奎宁D.乙胺嘧啶E.周效磺胺4．控制复发和阻止疟疾传播的药物是A.氯喹B.伯氨喹C.奎宁D.本茐醇E.周效磺胺答案答案第二十七页，共45页。5．作为疟疾病因性预防的常规用药是A.氯喹B.伯氨喹C.乙胺嘧啶D.奎宁E.本茐醇6．含药血液进入蚊虫体内能阻止孢子增殖，起控制传播作用的药物是A.氯喹B.伯氨喹C.甲氟喹D.乙胺嘧啶E.青蒿素答案答案第二十八页，共45页。7．抗血吸虫病高效低毒的药物是A.吡喹酮B.氯喹C.酒石酸鍉钾D.硝酸氰铵E.乙胺嗪8．有关乙胺嗪的正确叙述是A.对蛔虫有效B.对血吸虫有效C.对丝虫有效D.对绦虫有效E.乙胺嗪本身毒性较大答案答案第二十九页，共45页。9．治疗蛔虫和钩虫混合感染的药物是A.吡喹酮B.哌嗪C.氯硝柳胺D.乙胺嗪E.甲苯达唑10．能使虫体肌细胞去极化，增加放电频率，使虫体肌肉收缩的是A.哌嗪B.左旋嘧啶C.噻嘧啶D.氯硝柳胺E.甲苯达唑答案答案第三十页，共45页。11．蛔虫感染的首选药物是A.吡喹酮B.甲苯达唑C.噻嘧啶D.哌唑嗪E.哌嗪12．蛲虫感染的首选药是A.哌嗪B.左旋嘧啶C.甲苯达唑D.氯硝柳胺E.噻嘧啶答案答案第三十一页，共45页。13．对蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫、绦虫感染均有效的药物是A.甲苯达唑B.噻嘧啶C.哌嗪D.氯硝柳胺E.左旋咪唑14．仅对阿米巴肝病有效的药物是A.甲硝唑B.氯喹C.喹碘方D.二氯尼特E.巴龙霉素答案答案第三十二页，共45页。15．对溶组织内阿米巴滋养体有很强的杀灭作用，治疗阿米巴病的首选药A.甲硝唑B.氯喹C.喹碘方D.二氯尼特E.四环素16．具有抗滴虫和阿米巴原虫作用的药物是A.喹碘方B.巴龙霉素C.氯喹D.甲硝唑E.吡喹酮答案答案第三十三页，共45页。17．毒性最大的抗阿米巴病的药物是A氯碘羟啉B.巴龙霉素C双碘喹啉D.氯喹E.依米丁18．氯喹的临床应用不包括A.间日疟引起的寒战高热B.碟形红斑狼疮C.阿米巴肝脓肿D.单纯性疱疹病毒感染E.类风湿性关节炎答案答案第三十四页，共45页。19．氯喹的抗疟作用不包括A.能杀灭红细胞内期疟原虫的裂殖体B.能迅速治愈恶性疟C.疗效好，起效快D.作用持久E.能作为病因性预防20．关于蒿甲醚的叙述，下列哪项是错误的A.为青蒿素的衍生物B.抗疟活性比青蒿素强C.复发率低D.对疟原虫红细胞内外期均有效E.溶解度大，可注射给药答案答案第三十五页，共45页。21．伯氨喹能引起急性溶血性贫血，是因为红细胞内无下列那种酶A.磷酸二酯酶B.腺苷酸环化酶C.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶D.磷酸化酶E.二氢叶酸还原酶22．下列哪种药物不用于耐氯喹的恶性疟A.周效磺胺B.奎宁C.青蒿素D.伯氨喹E.甲氟喹答案答案第三十六页，共45页。23．金鸡纳反应的主要症状不包括A.恶心呕吐B.耳鸣C.头痛D.视力减退E.高血压24．对蛲虫感染无效的药物是A.噻嘧啶B.哌嗪C.阿苯达唑D.甲苯达唑E.吡喹酮答案答案第三十七页，共45页。25．有关伊维菌素的正确叙述是A.能杀灭丝虫的成虫B.能杀灭丝虫的微丝蚴C.由于对成虫有效所以可以根治丝虫病D.连续用药1年左右可治愈丝虫病E.抗其他蠕虫作用中，对钩虫病的疗效较好答案第三十八页，共45页。简答题1．为什么乙胺嘧啶与磺胺类合用，能增强抗疟疗效？2．为什么治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴疾病时，首选甲硝唑？若要根治阿米巴痢疾应加用何药？为什么？3．治疗血吸虫病时为什么首选吡喹酮？其杀虫机制是什么？4．为什么氯喹能控制疟疾症状的发作？5．氯喹为什么对阿米巴痢疾无效，而对阿米巴肝脓肿有效？第三十九页，共45页。选择题答案：1D6D7A8C9E10C2A3B4B5C11B16D17E18D19E20D12C13A14B15A21C22D23E24E25B第四十页，共45页。1．乙胺嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸合成而影响叶酸的合成，使疟原虫的增殖受到抑制；而周效磺胺通过抑制二氢叶酸合成酶，也能抑制四氢叶酸的合成。两药联合应用则可在疟原虫的叶酸代谢的两个环节上起双重阻断作用。此外，两药消除半衰期相近似，可保持稳定血药浓度，使抗疟作用增强，耐药性延缓。第四十一页，共45页。2．甲硝唑口服吸收迅速而完全，对溶组织内阿米巴滋养体有很强的杀灭作用，因此在治疗阿米巴痢疾和肠外阿米巴病时作为首选。但因在肠道吸收完全，肠内浓度偏低，所以在根治阿米巴痢疾时，需加用抗肠道内阿米巴药物如二氯尼特、卤化喹啉类，抑制肠腔内阿米巴小滋养体，肃清肠腔内包囊，产生阿米巴痢疾根治作用。第四十二页，共45页。3．吡喹酮是一广谱抗血吸虫药，对血吸虫具有很强的杀虫作用，具有高效低毒、可口服等特点，对急性血吸虫病可迅速退热和改善全身症状，对有心肝等并发症的晚期血吸虫病，多数患者也能顺利完成其疗程，因此在治疗血吸虫病时可作为首选药。其抗虫机制是：吡喹酮能激活虫体细胞慢钙通道，钙离子内流增加，细胞内钙离子增多，导致虫体产生兴奋收缩和痉挛，最后导致痉挛性麻痹而从血管壁上脱落，发生肝移，被肝内网状内皮细胞吞噬消灭。第四十三页，共45页。4．因为氯喹作用于疟原虫的红细胞内期，对红细胞内期的裂殖体有杀灭作用，裂殖体能破坏红细胞，释放出裂殖子及其代谢产物，再加上红细胞破坏产生的红细胞碎片和变性蛋白，共同刺激机体引起寒战、高热、出等疟疾症状，氯喹杀灭红细胞内期裂殖体，可控制症状发作。第四十四页，共45页。5．因为氯喹口服后几乎全部在小肠吸收，分布在肠壁组织较少，而分布在肝、肾、脾等组织中浓度比血浆浓度高出数百倍，因而对阿米巴痢疾无效，而对阿米巴肝脓肿有效。第四十五页，共45页。