益生菌作用机制

益生菌作用机制第一页，共23页。益生菌作用机制三个角度（益生菌-细胞）恢复肠道正常通透性刺激粘液产生促进粘膜再生（益生菌-细菌）竞争营养和定植位点产生抗微生物物质（益生菌-免疫）刺激或增强IgA的产生NK-cell的活性白细胞的吞噬活性T细胞和B细胞的增殖活性细胞因子的产生增强肠道粘膜屏障功能和定植抗力阻止病原菌的黏附和定植增强肠道粘膜和系统的免疫反应有效对抗病原体，调节肠道菌群平衡，维护肠道粘膜屏障功能第二页，共23页。益生菌与细菌的相互作用第三页，共23页。肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制粘液产生粘液避免病原菌定植能量供应释放防卫素肠腔产生IgA浆细胞激发和维持肠相关淋巴组织淋巴滤泡细菌脂多糖鞭毛蛋白等M细胞调节紧密连接纤维素益生元生物屏障机械屏障化学屏障免疫屏障StephanCBischoff.‘Guthealth’:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24第四页，共23页。肠道细菌间的相互作用细菌的不同生物学特性与生活习性决定其不同的生理作用厌氧菌和需氧菌腔菌群和膜菌群糖分解细菌和蛋白分解细菌细菌之间的生存竞争拮抗第五页，共23页。腔菌群和膜菌群组成的生态系统膜菌群：专性厌氧菌双歧杆菌、乳杆菌等免疫原性低或无腔菌群深层：兼性厌氧菌类杆菌、消化链球菌等腔菌群浅层：需氧菌肠球菌与大肠杆菌等肠道内优势菌为专性厌氧菌，约占肠道细菌总数的99%第六页，共23页。营养竞争与定植拮抗病原菌益生菌1.抑制致病菌黏附于肠上皮2.抑制不耐酸的肠道致病菌生长4.竞争营养物质3.激活免疫系统，提高抗感染能力5.维持粘膜屏障完整性25第七页，共23页。益生菌产生细菌素的作用1、益生菌产生细菌素作为定植蛋白，产生定植抗力，与病原菌进行占位竞争并抑制病原菌定植2、细菌素可直接抑制或杀灭病原菌3、细菌素作为信号蛋白，向肠道菌群和免疫系统传递信息132AllesonDobson,AmericansocietyforMicrobiology,2012第八页，共23页。益生菌抑制病原菌生长大肠杆菌鼠伤寒沙门菌金黄色葡萄球菌蜡样芽孢杆菌对照组（没有益生菌）嗜酸乳杆菌LA5鼠李糖乳杆菌LC705乳酸杆菌亚种LC01双歧杆菌BB12费氏丙酸杆菌谢氏亚种第九页，共23页。益生菌与肠上皮细胞的相互作用第十页，共23页。肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制粘液产生粘液避免病原菌定植能量供应释放防卫素肠腔产生IgA浆细胞激发和维持肠相关淋巴组织淋巴滤泡细菌脂多糖鞭毛蛋白等M细胞调节紧密连接纤维素益生元生物屏障机械屏障化学屏障免疫屏障StephanCBischoff.‘Guthealth’:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24第十一页，共23页。益生菌保护肠道上皮组织的机制可能作用机制包括：共生菌通过促进纤维素和营养物质的消化，从而提供能量和物质（短链脂肪酸、多种酶，多种维生素等）促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能调节和预防上皮细胞凋亡减少活性氧自由基产生益生菌免疫调节第十二页，共23页。肠道菌群紊乱导致内毒素移位是细菌易位的前奏内毒素（endotoxin)移位细菌(bacterial)易位细菌感染及全身炎症反应严重程度普遍程度肠道菌群紊乱，G-杆菌过度繁殖肝脏功能异常Gut2005;54:556–563王兴鹏，肠道屏障功能障碍基础与临床.激活Kupffer细胞释放炎症介质，肠道屏障功能受损肠道粘膜通透性肠屏障功能益生菌：维护肠道生态平衡，避免内毒素移位第十三页，共23页。肠上皮细胞阻止细菌易位机制肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长黏液、IgA和胆汁的附着作用上皮细胞完整性和紧密连接T细胞和巨噬细胞的免疫应答效应第十四页，共23页。细菌与肠道免疫系统的相互作用第十五页，共23页。肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制粘液产生粘液避免病原菌定植能量供应释放防卫素肠腔产生IgA浆细胞激发和维持肠相关淋巴组织淋巴滤泡细菌脂多糖鞭毛蛋白等M细胞调节紧密连接纤维素益生元生物屏障机械屏障化学屏障免疫屏障StephanCBischoff.‘Guthealth’:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24第十六页，共23页。益生菌与宿主免疫系统的交互作用改变信号途径，影响靶细胞的增殖和生存（如通过NFkB通路影响巨噬细胞增殖活化）与树突状细胞相互作用，影响T细胞分化为Th1，Th2或Treg，分泌神经递质分子,调节痛觉受体的表达,影响肠道运动和痛觉感受增加sIgA第十七页，共23页。益生菌调节信号转导途径调整多种信号途径：NFkB（核转录因子kB）MAPK（分裂原活化蛋白激酶）Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶）PPARr（过氧化物酶体增殖与活化受体r）第十八页，共23页。NF-κB活化途径NF-κB活化涉及以下六步：①IκB分子抑制剂磷酸化②IκB分子抑制剂泛素化③IκB分子抑制剂被蛋白酶体(VSL#3）降解④NF-κB的活化形式易位到细胞核⑤NF-κB在核内与促炎性基因定向结合⑥促炎性基因产物生成，如：MCP-1,IL-8ElaineOPetrof.ProbioticsandGastrointestinalDisease:ClinicalEvidenceandBasicScience.AntiinflammAntiallergyAgentsMedChen.2009,8(3):260-269.第十九页，共23页。益生菌抑制NF-κB激活的途径益生菌抑制NF-κB激活：通过阻断IκB泛素化途径RaviMangalPatel,PatriciaWLin.Developmentalbiologyofgut-probiticInteraction.GutMicrobes.2010,1(3):186-195.第二十页，共23页。益生菌介导的固有免疫调节第二十一页，共23页。益生菌介导的固有免疫调节MichaelHHsieh，JamesVersalovic.THEHUMANMICROBIOMEANDPROBIOTICS:IMPLICATIONSFORPEDIATRICS.CurrProblPediatrAdolescHealthCare.2008,38(10):309-327第二十二页，共23页。益生菌作用机制总结细菌毒素增加水分分泌细菌破坏肠粘膜上皮细胞间紧密连接侵犯肠粘膜抗生素破坏肠道正常菌群病毒感染破坏成熟肠上皮细胞双糖酶减少导致渗透性腹泻炎症IgA抗体减少益生菌对有害菌的作用1、抗毒素作用a.分泌糖蛋白拮抗艰难梭菌A/B肠毒素b.分泌蛋白磷酸酶拮抗大肠埃希菌脂多糖2、抗菌活性a.营养竞争和占位保护阻止有害菌黏附和定植b.分泌枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短杆菌肽等细菌素抑制有害菌，减少细菌对肠上皮细胞的攻击益生菌对肠上皮细胞的保护3.产生短链脂肪酸，降低肠道PH值，恢复正常肠功能4.保护肠上皮细胞间紧密连接，维护肠道粘膜屏障完整性5.促进消化吸收a.产生多种维生素（VitB,VitK等）b.产生蛋白酶（特别是碱性蛋白酶）、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶、β-半乳糖酶等促进消化益生菌粘膜抗炎作用效应6.促进sIgA分泌增加，增强肠道免疫屏障7.作用于多个细胞信号，激活和维护肠道免疫平衡，促进巨噬细胞增殖活化，调节炎症介质的合成第二十三页，共23页。