阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的应用进展 Summary：本文首先对AGM的药理学作用及应用效果进行了简述，其次重点对AGM治疗NP有效机制的最新文献研究进行了汇总，最后分析了AGM治疗NP时可能产生的不良反应。具体综述内容如下：Keys：阿戈美拉汀（AGM）；神经性疼痛（NP）；效果；进展；机制神经病理性疼痛（neuropathicpain，NP），可选用抗抑郁药进行治疗。阿戈美拉汀为一种非典型抗抑郁药，其作用机制较为新颖。药物活性成分可作用于5-羟色胺受体和褪黑素受体处。上述作用机制的存在，
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明AGM不仅存在着抗抑郁作用，也存在一定的镇痛效果[1]。为明确镇痛效果产生的有效机制，本研究特围绕AGM治疗NP的这一论点，搜集国内外最新研究文献展开综述：1AGM的药理学作用及应用效果简述 阿戈美拉汀为MT1、MT2受体激动剂。给药后，能促进机体褪黑素的分泌，同时增加机体内DA及NA的释放，诱导机体进入慢波睡眠状态。而近年研究显示，AGM由于可作用于机体α2受体，调节机体钙离子浓度、蛋白激酶C及磷脂酶C浓度的变化发挥镇痛效果。其有效机制在下节详细阐述。2AGM治疗NP的有效机制及不良反应2.1有效机制当前临床上治疗神经性疼痛的药物包括抗惊厥药及抗抑郁药；但由于上述药物的获益/风险比并非最佳，患者服药后可出现较为明显的不良反应，因此需要明确给药方案及给药剂量。临床上既往推荐NP治疗的一线药物包括加加巴喷丁、阿米替林、文法拉新、卡马西平等。但由于上述药物的作用靶点较为局限，且NP的发病机制较为复杂，因此导致镇痛效果始终没有明显改善。对多种NP模型及炎症模型进行分析后能够得出，机体褪黑素的分泌量，能够影响中枢神经对疼痛的感觉，进而有利于疼痛症状的缓解[2]。AGM为褪黑素受体拮抗剂，在诸多有关小鼠的实验中，已被证实有明显镇痛效果。其中一项针对大鼠的研究中，分别建立了三个模型，包括创伤性模型、毒性模型及代谢性模型[3]。其中在创伤性模型中，采用AGM单药灌胃干预，利于缓解患者的机械性疼痛；在毒性模型中，随着AGM治疗时间的延长，机体内药物的峰值及残留效应呈现出逐步上升的态势。代谢性模型中则显示，相较于加巴喷丁，患者使用AGM后，机体代谢水平显著提升。同时研究者发现，虽然该药物存在着最大给药剂量，但患者并未出现药物不耐受或药物相关的心动过速现象。此外，该药应用后由于增加了大脑边缘系统中去甲肾上腺素的释放可减轻疼痛相关的负面情绪反应。也有研究指出：AGM镇痛的机理为活跃了机体内α2受体的激动性水平，故可提升镇痛效果。现有的研究已经证实，当患者α2受体激活后，能够抑制机体疼痛信号的传递。一项研究针对使用AGM的NP患者联用α2肾上腺素能拮抗剂，患者反应自身的疼痛感受增强。因此，间接反映了α2受体为AGM治疗过程中起作用的主要受体。疼痛性神经递质的释放与钙离子间存在着相关性。钙离子有调控细胞凋亡、调控神经元兴奋性、释放神经递质、调控基因表达及神经元分化的诸多功能。因此，通过分析钙离子与AGM治疗过程中是否存在相关性，可纳入到疼痛治疗的方案的寻找思路中。在一项AGM应用后对患者机体钙离子浓度影响的一项研究中显示，AGM改变钙离子浓度的趋势呈现出剂量依赖性特点。项目中一组应用褪黑素受体拮抗剂+AGM干预，另一组仅仅应用AGM，结果显示，联合干预方式下，患者并未出现瞬时钙离子浓度增加的现象，而仅应用AGM的方式下则检测出了钙离子浓度的瞬时增加。这一结论证实，AGM也可通过调节机体的钙离子浓度来发挥镇痛效果。有学者则为了深入研究AGM给药后钙离子浓度瞬时变化的原因，分别选取了蛋白激酶C阻断剂及磷脂酶C阻断剂应用[4]。结果显示，在服用AGM后，患者钙离子浓度变化峰值显著降低，这一结果能够间接证实，通过影响磷脂酶C蛋白及蛋白激酶C阻断剂进而能够使机体发生钙离子浓度峰值变化，钙离子浓度增加进而可起到镇痛效果。2.2AGM治疗NP的不良反应分析重度神经病理性疼痛不伴有精神症状的患者，采用AGM治疗后，未见明显不良反应。而针对高龄抑郁人群（＞65岁），同样未见严重不良反应。但常见的不良反应如肝脏损伤、消化道症状等较则较为常见[5]。但患者停药后，相关临床症状及肝功能指标均可恢复正常[6]。结束语： 综上，虽然AGM为新型抗抑郁药，但鉴于其分子受体作用机制较为特异，因此在临床神经性疼痛的镇痛中有着广泛应用。虽然临床现如今尚无NP治疗的有效手段，但应用AGM的镇痛效果是得到临床认证的。但预期镇痛作用相关的文献研究目前仅局限在动物实验中，在临床尚未开展相关研究。未来有希望开展更多的研究以证实AGM在NP治疗中的效果，以期为NP镇痛治疗提供全新思路。Reference：[1]AydιnTH,CanÖD,DemirÖzkayÜ,etal.Effectofsubacuteagomelatinetreatmentonpainfuldiabeticneuropathy：Involvementofcatecholaminergicmechanisms[J].FundamClinPharmacol,2020,30（6）：549-567.[2]倪晓金,倪琴,朱洁,等.阿戈美拉汀对抑郁症患者睡眠质量及血清褪黑素水平的影响[J].临床精神医学杂志,2020,30(6):411-413.[3]BarrenetxeJ,DelagrangeP,MartinezJA.Physiologicalandmetabolicfunctionsofmelatonin[J].JPhysiolBiochem,2019,60（1）：61-72.[4]SerhatliogluI,BilginB,KacarE,etal.AgomelatinemodulatescalciumsignalingthroughproteinkinaseCandphospholipaseC-mediatedmechanismsinratsensoryneurons[J].JCellPhysiol,2019,234（7）：10741-10746.[5]DiGiannantonioM,DiIorioG,GuglielmoR,etal.Majordepressivedisorder,anhedoniaandagomelatine：Anopen-labelstudy[J].JBiolRegulHomeostAgents,2020,25（1）：109-114.[6]许冬梅,赵利国.阿戈美拉汀片与帕罗西汀治疗躯体形式自主神经紊乱的临床对照研究[J].中国医药指南,2020,18(8):23-24. -全文完-
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