实验二磺胺醋酰钠的合成

实验二磺胺醋酰钠的合成 实验二 磺胺醋酰钠的合成 【药物概述】 磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反应步骤少，且疗 【1】效肯定，副反应小，是一种眼科常用药物,本品为白色粉末，无臭, 本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用,因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制,本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用,对真菌有一定作用, 而作为合成磺胺醋酰钠的原料——磺胺醋酰，可用于由敏感细菌引起的角膜炎、睑缘炎、结膜炎、泪囊炎等，也可用于沙眼衣原体感染的辅助治疗和眼外伤的治疗，还可在结膜、角膜及内眼手术前、后用于预防感染，非眼用制剂可用于细菌性阴道炎和寻常性痤疮, 磺胺醋酰最初由K.A.Jense等以对硝基苯磺酰胺为原料制得,随后中国著名化学家黄鸣龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化，得二乙酰化物，经水解得磺胺醋酰，收率为77%,1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料，在NaOH存在下经醋酐酰化再水解，得到磺胺醋酰,1958年O.Leoveanu等提出了酸催化乙酰化方法,1989年Kravchenga N.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰 【2】的方法,也有人提出用碱催化进行乙酰化的方法，收率为58.3%，尤启冬所编教材《药物化学实 【3】验指导》即采用此法,2003年何黎琴等在文献方法基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力，产 【4】【5】率为63.5%,2005年王淑月等通过相转移催化法合成了磺胺醋酰，产率为71.67%, 【目的和要求】 1. 通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品的目的, 2. 通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理, 【原理】 【1】 【仪器和试剂】 仪器 三口烧瓶 水浴 回流冷凝管 搅拌器 温度计 真空泵 缓冲瓶 抽滤瓶 布氏漏斗 装置图 2012~2013学年药物化学实验设计 试剂总览 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 CP 17.2g 0.1 1 磺胺 CP 13.6ml 0.142 1.42 醋酐 22.5% 22ml 0.1125 1.13 氢氧化钠 77% 12.5ml 0.1925 1.9 氢氧化钠 试剂主要性质 试剂名称 性质 磺胺 白色颗粒或粉末状结晶，无臭,味微苦,微溶于冷水、乙醇、甲醇、乙醚和丙酮，易 溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚, 醋酐 无色易挥发液体，具有强烈刺激性气味和腐蚀性,溶于冷水，溶于氯仿、乙醚和苯, 氢氧化钠 纯品是无色透明的晶体,易溶于水，同时强烈放热,并溶于乙醇和甘油,不溶于丙酮、 乙醚,露放在空气中，最后会完全溶解成溶液, 试剂主要理化常数 物质 分子量 熔点/? 性质 172.21 磺胺 溶于氢氧化钠水溶液 214.24 182-184 磺胺醋酰 微溶于水(150:1)，溶于无水乙醇(15:1) pK(芳伯氨基):1.8，pK(磺酰氨基):5.4 a1a2 236.23 257 磺胺醋酰钠 易溶于水(1.5:1)，微溶于96%乙醇 6【】【方法和步骤】 一、磺胺醋酰,SA,的制备 1,在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中投入磺胺17.2g及22.5%氢氧化钠溶液22ml，开始搅拌，于水浴上加热至50?左右, 2,待物料溶解后，滴加醋酐3.6 ml，隔5min后滴加77%氢氧化钠溶液2.5ml，并保持反应液pH在12~13之间, 第2页 实验二 磺胺醋酰钠的合成 3,随后每隔5min交替滴加醋酐及氢氧化钠溶液，每次2ml，加料期间反应温度维持在50~55?及pH12~13, 4,加料毕，继续保持温度搅拌反应30min，将反应液转入烧杯中，加水20ml稀释,用浓盐酸调pH至7，于水浴中放臵1~2h，冷却析出固体, 5,抽滤固体，用适量冰水洗涤,洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至4~5，滤取沉淀压干, 6,沉淀用3倍量的10%盐酸溶解，放臵30min，抽滤除去不溶物,滤液加少量活性炭室温脱色后，用40%氢氧化钠溶液调pH至5，得磺胺醋酰，抽滤, 7,于红外灯下干燥得产品，熔点179~184?,如熔点不合格，可用热水,1:15,精制, 注: ,1,本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同浓度,在试验中切勿用错，否则会导致实验失败, ,2,滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min后，再滴加另一种溶液,滴加是用玻璃管滴加，滴加速度不宜过快, ,3,反应中保持反应pH在12~13之间很重要，否则收率将会降低, ,4,在pH7是析出的固体不是产物，应弃去，产物在滤液中, ,5,在pH4~5析出的固体是产物, ,6,本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低, 二、磺胺醋酸钠的制备 将上步所得的磺胺醋酰投入烧杯中，滴加少量,0.5ml,水润湿,于水浴上加热至90?，滴加40%氢氧化钠溶液至恰好溶解，溶液pH为7~8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出晶体，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠, 注: ,1,加入水的量以磺胺醋酰略湿即可,0.5ml较难控制，可适当多加入一些，在析出晶体时在蒸发去一些水分, 第3页 2012~2013学年药物化学实验设计 ,2,此步须趁热过滤漏斗应先预热,若滤液放臵后较难析出晶体，可至电炉上略加热，使其挥发去一些水分，再放冷析晶, 【其他合成路线和方法改进】 1,用相转移催化法合成磺胺醋酰 本实验改进方法以磺胺为原料以醋酐为酰化剂，以TEBA,三乙基卞基氯化铵,为相转移催化剂在氢氧化钠存在下进行反应，反应式如下: 本实验改进方法学者通过正交实验探索出，保温温度过低，不利于乙酰化反应的进行，产率较低，故加料温度在30,50?，保温温度应控制在50,55?，加入相转移催化剂TEBA 0.2 g，ω(NaOH)为31%能明显增加磺胺醋酰的产率, ,1,由于TEBA对水不稳定，故该路线加大了ω(NaOH)，将TEBA和乙酸酐同时投入，减少了TEBA的分解,TEBA将磺胺阴离子带入底物——醋酐中，同时也将反应后的醋酸根阴离子带入水相，因此提高了产率，也加快了反应速率, ,2,本路线对单、双乙酰化物的分离方法进行了改进，磺胺醋酰在体积分数为70%,75%的乙醇溶液中溶解度最大，而双乙酰化产物溶解度极小，故用乙醇溶解磺胺醋酰，分离出双乙酰化产物，然后蒸出乙醇和水，得到目标产物,其优点为不经过酸碱中和反应，直接利用待分离物的溶解 【5】性差异进行分离，减少了分离步骤，蒸出的乙醇可以套用，减少了对环境的污染，提高了产率, ,以吡啶为催化剂,用NaOH乙醇液代替NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐 2 磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化剂，可使醋酐酰化能力增强，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50%提高到70%左右, 在磺胺醋酰钠制备过程中，采用NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90%的水浴加热，调整到pH7~8后趁热过滤，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水,根据磺胺醋酰钠略溶于乙醇的物理性质，用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，并按计算量进行投料,通过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热水浴，只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98%以上， 【4】通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致, 3,改变实验过程中的反应条件及投料方式 反应中保持pH 12,13，必要时需补加碱液,滴加醋酐的方法对反应影响较大，慢滴快加搅拌是操作的关键，有两种方法有利于磺胺醋酰的生成: 一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右,9,13min,, 二将原来交替滴加醋酐5次,每次2ml,改为交替滴加4次,每次2.5ml,，并保持每次滴加醋酐的时间为10min,将反应温度提高到60,65?，或延长反应时间至40,60min，均可提高磺胺醋 【1】酰的产率, 【问题和讨论】 1,为什么在第一步反应中会生成副反应产物——磺胺双醋酰, 答:因为磺胺中4-胺基的电子云密度大于1-磺酰胺基的电子云密度，1-磺酰胺基上的弱酸性加第4页 实验二 磺胺醋酰钠的合成 入强碱可生成盐，使得1-磺酰胺基的电子云密度增大,磺酰胺基成盐后N原子上具有强电负性，然后另一分子中硫原子具有强正电性，于是两分子发生缩合反应，生成磺胺双醋酰, 2,磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加, 答:磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度,加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环境下副产物少主产物多，交替反应也利于pH值的控制, 3,酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么,pH 5时析出的固体是什么,10% 盐酸中的 不溶物是什么, 答:pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺,pH=5的时候析出的是磺胺醋酰,10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺, 4,为什么在10%盐酸中有不溶物析出, 答:因为在10,盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出, 5,磺胺醋酰钠的合成为什么调pH 7~8? 答:滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物,氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降, 6,反应过程中，调节pH在12~13是非常重要的,若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次 之，双乙酰物较少,碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么, 答:因碱度过大，磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺,而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N,乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N,乙酰基不易水解下来，所以该反应必须控制好pH 值, 7,将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5%NaOH溶液的用量, 答:将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5%NaOH溶液的用量,因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5%NaOH的量多，则损失很大,必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出, 8,磺胺类药物有哪些理化性质, 答: ,1,酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性,有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水, ,2,自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化, ,3,芳香第一胺反应 磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量,生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应, ,4,与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛,如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等,缩合成具有颜色的希夫碱, ,5,铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子,如铜、银、钴等,取代，生成不同颜 第5页 2012~2013学年药物化学实验设计 色的难溶性沉淀，可用于鉴别. 9,如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化, 答:利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体,或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液, 10,【综上所述】为何不能通过利用第一步反应直接得到产物磺胺醋酰钠而要将其转变为磺胺醋酰 后再与NaOH反应生成磺胺醋酰钠, 答:首先必须明确，第一步反应中，作为反应物的醋酐、NaOH等均过量，这使得第一步生成的磺胺醋酰钠中含有醋酸钠等杂质，另外第一步反应也会产生副反应产物——磺胺双醋酰,那么，我们可以通过调节pH等方法将这些杂质等去除后再将磺胺醋酰与NaOH反应生成较纯的磺胺醋酰钠, 【参考文献】 1,李零，胡伦香,药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改进,贵阳医学院学报，2010，35,6,:646~647, 2,袁干军，黎岳南，任兆平，焦亮,培养学生科学思维的头脑——浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成,中国科教创新导刊，2009，11:65, 3,尤启东主编,药物化学实验与指导,中国医药科技出版社，2000年3月第1版:113~115, 何黎琴，完茂林,磺胺醋酰钠合成路线改进,安徽化工，2003，2:16~17, 4, 5,王淑月，张二巧，袁志法,磺胺醋酰合成技术研究,河北科技大学学报，2005，26,2,:124~126，145, 6,天津大学等编,制药 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 专业药物化学实验指导,化学工业出版社，2005年8月第1版:33~37, 第6页