复方硼酸含漱液的药理毒理学的研究(可编辑)

复方硼酸含漱液的药理毒理学的研究(可编辑) 复方硼酸含漱液的药理毒理学的研究 南方医科大学级硕士学位论文 复方硼酸含漱液的药理毒理学研究 乙 课题来源: 自选 业 称 专 名 药理学 学位申请人 卢勇涛 指 导 教 师 刘叔文教授 答辩委员会主席 张洪泉教授 答辩委员会成员 周国春教授 张奉学教授 周元平教授 邓诣群教授 论文评阅人 徐平平教授 陈燕忠教授 段文军教授 年月日 广州..............。...................。较以及患 者的反馈信息,效果不及复方硼酸含漱液或者与其相当。 为了使复方硼酸含漱液能为更多患者服务,现通过本实验,确认 复方硼酸 含漱液的药理毒理作用,为复方硼酸含漱液的临床应用提供理论依据和复方硼 酸含漱液作为国家新药的再开发奠定基础。 目的: 复方硼酸含漱液的处方成分包含消毒防腐药,有一定毒性。为验证复方硼酸 含漱液的安全性和有效性,我们进行了复方硼酸含漱液的急性毒性试验、局部 毒性实验、以及药效学方面的实验,为复方硼酸含漱液的临床应用提供理论依 据和将复方硼酸含漱液从医院制剂向国家新药的再开发奠定基础。 研究方法: 采用二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶所致大鼠足趾炎症模型、热板 性 复 漱 行 用 利 用.统计软件。多组问方差齐采用单因素方差分析,两两比较采用; 方差不齐采用检验,两两比较采用方法。 实验结果: 在药效学实验中,我们发现复方硼酸含漱液对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀 和角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有显著的抑制作用,提示其有抗炎作用,与对照 组比较差异有显著性.,.。复方硼酸含漱液低、中、高剂量组 提高小鼠痛阈百分率,与对照组比较差异有显著性.,/.。复方 硼酸含漱液高、中、低剂量组抑制由冰醋酸引起的小鼠扭体次数与对照组比较 差异有显著性.,.,提示复方硼酸含漱液有显著的镇痛效果。 体外抑菌实验证实对甲型链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、乙型链球菌、 肺炎克雷伯菌、白假丝酵母菌、变形链球菌、衣氏放线菌及乳酸杆菌具有较好 的抑制或杀灭作用。这些药理作用为复方硼酸含漱液用于牙龈炎、牙周炎、口 腔糜烂、口腔肿瘤术后辅助治疗提供了实验依据。 急性毒性试验中,我们发现复方硼酸含漱液的小鼠口服灌胃为. /,死亡时间多数在小时内,但尸检未发现心、肝、脾、肺、肾等 组织器 官有异常。尽管该含漱液口服有一定毒性,但该的剂量外推到成人剂量, 为 /人,而本品临床应用为口腔外用含漱剂,浓度只有%,一天用量约 面,给药量小且可吸收至全身的量少,用药在安全范围。大鼠口腔内给药,在 ?硕士学位论文 最大给药量为. /时为临床成人用量的 倍,其全身状况、饮食、摄水 和体重增长均正常,各组织器官无病理学改变,说明作为口腔外用含漱剂,正 常使用是安全的。 局部口腔黏膜刺激试验和过敏试验表明,大鼠口腔给予复方硼酸含漱液, 未发现口腔黏膜组织异常,证明复方硼酸含漱液对口腔黏膜无刺激性。同时, 豚鼠过敏实验结果也显示,复方硼酸含漱液在皮肤用药,不引起过敏反应。 结论: 药效学实验表明,复方硼酸含漱液有抑菌及抗炎镇痛作用,急性毒性试验 表明小鼠口服灌胃的为. /,大鼠口腔内给药在最大给药量. / 仍能耐受,局部用药毒性试验表明无口腔黏膜刺激性和致敏性。 以上结果表明, 复方硼酸含漱剂在口腔局部用药是安全的,其具有抑菌、抗炎及 镇痛作用的药 效学实验为其良好的临床效果提供了数据支持。本研究为该含漱 液在医院临床 使用,以及进一步开发成牙病外用新药提供了参考依据。 关键词: 复方硼酸含漱液;抗炎作用;镇痛作用;牙科用药;药效学;毒理学 硕士学位论文‘ ‘ ?? ? ?? : ? :. , . . , ,. ,, . . ’ . , , . .. , , ., , . : ? , ., .. : 、析廿、析. ? 、析、析 . . 、杭. 昏 , ,.培. ,. / . . / . ,. . 一硕士学位论文 . 一 .. . .. . : ?. 诵也 , .,.. . , 诵 , ., ... .,.../ , , , , , . ,, .. ,/. ,. ,,,/. .: ;; ;; ;硕士学位论文 目 录 摘要 舌?.. 前言?一 一、含漱液复方中添加的主要成分二、复方硼酸含漱液的研究状 况 三、本研究的目的和研究内容? 第一章 复方硼酸含漱液主要药效学实验.试验材料.方法? .实验结果?. .讨论. 第二章 复方硼酸含漱液急性毒性实验??. .材料和方法. .实验结果? .讨论. 第三章 复方硼酸局部用药毒性研究? .材料? .实验结果.讨论? 本文结论??。 参考文献。目 录 文献综述录 附 论文发表情况? 致 谢 原创性声明及版权使用授权说明 统计学证明硕士学位论文 ?’上.? 茜 漱口是一种简便易行的口腔自我保健方法,能清除口腔中的食物 残渣和部分 松动的软垢。漱口在人类历史上已经被应用超过年了,不过只是 多年 前市售的含漱液的出现,这一古老的口腔自我保健方法才广泛地 推广开来】。漱口一般用清洁水或盐水含漱,而这些市售的漱口液中加入了一定 的化学药物成分,能有效减少口腔致病微生物的数量,是机械性控制菌斑方法 的补充。含漱液在清除口腔异味、减少口腔细菌、防止龋齿、抗炎镇痛方面有 很好效果,常作为牙周炎、牙龈炎、冠周炎、口腔黏膜疾病等口腔疾病的辅助 治疗药品。这些药物含漱液口腔护理能够有效地抑制菌斑形成,改善牙龈炎症 状况】。 全世界至少有上千种含漱液在市场销售,用来预防和治疗各种口腔不适和疾 病。这些含漱液根据其功能临床效果可以分为抗微生物含漱液、菌斑抑制 含漱液、抗菌斑含漱液、抗牙龈炎含漱液和抗牙周炎含漱液【】。 可以将不同的化学成分加入到含漱液中,起到不同的效果。譬如:添加氟 化钠用于防龋,添加高锰酸钾、洗必泰、呋喃西林来抑菌、杀菌、消炎;添加 硼酸、过氧化氢液来清洁、防腐、除臭;添加柠檬来增加唾液的分泌;有时还 添加普鲁卡因来止痛。 一、含漱液复方中添加的主要成分 、微量元素 含漱液中最常使用的微量元素是氟。氟对牙齿和骨组织的正常发 育和矿化起到非常重要的作用,采用氟素来防龋已得医学界的公认,尤其是在 饮水低氟使用采用.%~.%氯化钠溶液含漱液的重要性已经得到证实。氟 元素防龋的机理主要是有效氟离子与牙釉质钙离子反应生成氟化钙,增强防酸 能力。另外,一种含漱液的配方,洁口液含.%氟化钠,.%醋酸洗必泰,前言 .%薄荷油等,经临床应用,对治疗预防各种口腔炎症和抑制龋齿病有较好 疗效。 含氟含漱液 通常为有.%~.%的氟化钠溶液, 也可用磷酸缓冲液调节其酸度至,使氟离子更容易与牙面结合,促进再矿 化。含氟含漱液的防龋效果与含氟浓度、与牙面接触的时间和年龄有关,文献 报道可使龋齿的发生率大约降低%。 、消毒剂 在含漱液中使用低毒的消毒剂,如洗必泰,是含漱液发展历史上的里程碑 【】。一直到如今,洗必泰还是含漱液的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 嘲。 .洗必泰 洗必泰,学名氯苯双胍己烷,又名氯己定,为双胍类消毒剂。洗必泰是一 种毒性、腐蚀性和刺激性都很低的安全消毒剂,是应用最广、抗菌斑能力最强 的消毒剂。洗必泰为无色或白色粉末,无气味、不吸湿、消毒作用好、成本低 廉、性质稳定、使用方便、合成简单。含漱液中洗必泰的浓度为.%~.%, 能完全抑制菌斑形成。洗必泰对革兰阳性菌的抑制效果更强于革兰阴性菌。洗 必泰的缺点是引起牙面和舌粘膜着色,味苦,还可能引起味觉障碍陟?】。国内含 有洗必泰的含漱液有“口泰含漱液’’和“洗必泰碘含漱液”等。李耀华等采用 双盲随机对照法观察口泰含漱液对牙龈炎及控制菌斑的疗效,发现实验组的牙 龈指数、龈沟出血指数及菌斑指数在含漱天后均有明显的改善俨.,与对 照组的比较也有明显的差异,.,且毒副作用较小。 .三氯新 三氯新是一种比洗必泰更温和的消毒剂,化学名三氯羟苯醚,又 名玉洁纯、、三氯生。三氯新与洗必泰相比,具有广谱、高效、不沾染产 品、无任何刺激味等突出优点,是当今世界首屈一指的消毒剂。三氯新于对口 腔中有害菌具有高效的抑制作用,并能直接抑制炎症介质的产生,且安全、无 硕士学位论文 刺激感、无苦味,目前已成为西方国家上市的含漱液中使用最多的非离子型消 毒剂。三氯新具有控制菌斑、保护牙本质、改善牙周健康状况、减少牙结石形 成、控制呼吸气味、不干扰口腔菌群生态平衡等作用,其对牙龈炎、牙周炎及 口腔感染具有显著疗效,还可消除口臭,不会导致牙齿变色,无不良口感,从 而确认了其在:腔护理用品中的崭新地位‘。 “益口含漱液”是一种由三氯新、茶多酚、甘草甜素等组成的复 方含漱液, 能有效防治牙龈炎,改善牙龈状况,使口气清新。莫静等通过对例牙龈炎患 者洁治后与生理盐水对照的临床护理观察,发现采用“益口含漱液的护理效果 明显优于对照组【。 、抗生素 在含漱液中使用抗生素旧,其目的是为了防治口腔疾病,减少龋病、牙石 和牙龈炎的发生。一般都是由医生处方开的,是为了某种特殊的疾病或目的而 配制的,不能长期使用。最常用的抗生素含漱液有.%.%的甲硝唑和 .%的四环素。甲硝唑为专性厌氧菌的特效药,能有效抑制菌斑形成,改善牙龈 炎症状况。四环素对共生放线菌有特效,对牙龈类杆菌也有一定效果。 . 甲硝唑 甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用,临床主要用于预防和治疗厌氧 菌引起的感染,如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染,皮肤软组织、 骨和骨关 节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、败血症及脑膜炎等。此外, 甲硝唑还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。厌氧菌通常是口腔内的条件 致病菌,当机体局部或全身因多种原因受损时,就可能导致厌氧菌感染。甲硝 唑是世界卫生组织批准的治疗厌氧菌感染的有效药物,能作用于厌氧细胞的 ,使的螺旋结构断裂,引起一系列生化功能损伤,最后导致厌氧菌死 亡。 .替硝唑 替硝唑,是继甲硝唑后新研制的一代疗效更高、疗程更短、 前言 耐受性更好的硝基咪唑类抗厌氧菌和抗原虫药,具有疗效高、疗程短、耐受性 好、体内分布广等特点。替硝唑的抗菌活性为甲硝唑的倍,对各种常见的 致病厌氧菌及滴虫均有明显的杀灭作用,生物利用度高,半衰期为、时, 组织分布广,应用方便,副作用较轻。国际上对替硝唑评价很高, 在国内外有 逐步取代甲硝唑的趋势,成为抗厌氧菌的首选药。 将替硝唑和醋酸氯己定洗必泰制成“复方洗必泰含漱液,治疗口腔厌 氧菌感染及其他细菌引起的咽峡炎及口腔溃疡等,疗效显著。实验结果表明, 其原液作用 ,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀灭率分别为.%、 .%。作用 对白色念珠菌的杀灭率达.%。孙伟等将.%替硝唑、 .%的醋酸洗必泰、%甘油、矫味剂适量制成“复方替硝含漱液”,临床试验 结果表明该含漱液对牙周炎、冠周炎、牙周脓肿等均有良好的疗效【。 、化学制剂 一些含漱液中还含有一些化学制剂,如双氧水、碘伏、硼砂、高锰酸钾等, 在适宜的剂量下使用,可有效地抑制菌斑,但应注意其安全性‘,。另外,通 常还需要现用现配,不适合作为商品含漱液进行研究和销售。 .双氧水 双氧水过氧化氢为一种强氧化剂【】,具有防腐、灭菌、除臭和清洁功 能。含漱液浓度为.%~.%,能有效抑制菌斑形成,特别是专性厌氧 菌,如梭 杆菌、真杆菌和螺旋体等,能抑制其繁殖和集聚。但是,双氧水长期应用可产 生牙面脱钙和黑毛舌等副作用。 .碘伏 碘伏是碘与表面活性剂结合而成的不稳定络合物,其中表面活性剂起载 体与助溶作用。碘与菌体蛋白质中的氨基酸结合使其变性,并可在治疗创面形 成极薄的杀菌薄膜,缓慢持久地释放有效碘,对各类细菌、芽胞、病毒、真菌 和原虫均有较强的杀灭作用,性质温和、无毒、无味、无致敏性、对粘膜无刺 激性,此外还有清洁作用等。碘伏不但具有杀菌、消肿的作用,而且可使溃疡面 硕士学位论文 渗出减少、创面收敛快、促进新生肉芽生长。碘伏特别对口臭、口腔溃疡、牙 龈肿胀者效果极佳。对口腔粘膜无刺激性,不着色,无味,亦未见不良反应, 病人易于接受,药源广,经济简便,是一种较好的口腔护理方法。由于稀释后 的碘伏不稳定,放置天,其中的有效碘可减少%以上,因而碘伏含漱液应现 用现配。 .硼砂 复方硼砂液为传统的含漱液【,主要成份是硼砂、碳酸氢钠。对损伤皮肤、 粘膜和伤口处的细菌、真菌有弱的抑菌作用,不易穿透完整皮肤,吸收后排泄 缓慢,反复应用可产生蓄积中毒。不同适应症需用不同浓度,应用时要按医嘱 调制。原料性质稳定,但水溶液久置易氧化失去作用,所用溶液必须即配即用。 肉眼观察时溶液应呈淡淡的粉红色,浓度高、颜色深,可引起局部烧伤、碳化。 、天然植物成份 口腔疾病都是多因素引起的细菌性疾病,其致病菌是人口腔中的常在菌, 当菌群失调时某种致病菌较强的病菌过度繁衍引起疾病。长期使用广谱抗菌素 和化学合成药,在清除致病菌的同时也破坏口腔的微生物平衡。开发能控制而 不是消灭致病菌或消除特异致病菌机制的药物具有重要意义。 有较强抗菌作用的天然物质有良好的应用前景。徐竺婷‘等从文献报导的 有抗致龋菌、抗菌斑作用,或者已被加入声称有防龋或牙周病作用的口腔保健 品中的中草药中,选择了茶多酚、川芎嗪、龙胆苦甙、绿原酸、厚朴酚、山姜 素、大黄素、连翘甙、鞣酸、植酸等种天然产物口腔致病菌进行药敏试验。 结果发现对于变链菌,茶多酚和鞣酸较敏感;对于乳杆菌和粘性放线菌,茶多 酚及鞣酸和厚朴酚较敏感;对于坏死梭杆菌、牙龈卟啉菌,鞣酸、茶多酚和厚 朴酚较敏感。证实了在抑菌和杀菌方面茶多酚和鞣酸优于其它药物。 茶多酚 ,是从天然植物茶叶中分离提纯出来的多酚类化 合物的复合体。它大约占茶叶干重的%左右,它包括有儿茶素类、黄酮及黄酮 醇类、花色素类、酚类及缩酚酸类等四大物质。大量的研究表明,茶多酚具有降 二、复方硼酸含漱液的研究状况 我们研制的“复方硼酸含漱液是在原硼酸含漱液的基础上进行改进的, 其处方由硼酸、甘油、麝香草酚、普鲁卡因、酒精、薄荷等组成,为广东省口 腔医院的医院制剂,临床上主要用于牙龈炎、牙周炎、口腔糜烂、口腔肿瘤术 后辅助治疗,效果明显。 我们曾比较了“复方硼酸含漱液与“口泰含漱液一及安慰剂在智齿冠周 硕士学位论文 炎的临床治疗疗效【】,其中安慰剂除未含硼酸外,其它成分与复方硼酸含漱液 一样。个志愿者随即发放三种含漱液,要求患者每天用发放的漱口水含漱 至次,每次 ,含溉 。治疗中不能使用抗菌药物,不接受其他口腔治 疗,患者 后复诊,由同一医生再次进行口腔检查。观察治疗前后患者疼痛程 度,冠周肿胀大小,张口受限及功能障碍情况,有无冠周溢脓,有无毒副作用 等。结果表明,“复方硼酸含漱液与“口泰含漱液’’对智齿冠周炎的临床治疗 疗效相当,但与安慰剂相比有显著差异刚.。本试验中无一例患者有明显 的不适或过敏反应,而大多数患者对复方硼酸含漱液轻度的气味可以接受,因 此复方硼酸含漱液是一种优质、有效、廉价的为患者所接受的含漱液。 从“复方硼酸含漱液与安慰剂的不同疗效可以看出,复方硼酸含漱液的 主要有效成分是硼酸。硼酸具有弱酸性,能与菌体蛋白质中的氨基结合,对细 菌和真菌有弱的抑制作用。硼酸的水溶液虽然呈酸性反应,但无刺激性,具有 广谱抗菌、消毒防腐及收敛、清洁黏膜及溶化黏稠分泌物等作用,可以有效地 减轻冠周炎盲袋内的炎症,同时抑制口腔内的致病菌繁殖?。 三、本研究的目的和研究内容 随着我们国家对医院制剂管理的日趋严格,目前我院的“复方硼酸含漱液 的应用受到了限制。为了使“复方硼酸含漱液这一经多年临床证明能有效治 疗多种口腔疾病的医院制剂能为更多患者服务,我们从年起,将“复方硼 酸含漱液作为新药进行开发。 本论文的主要内容为“复方硼酸含漱液”药理毒理学研究,希望 通过这些 研究,能够明确复方硼酸含漱液的药效和毒性,为复方硼酸含漱液的临床应用 提供理论依据和复方硼酸含漱液作为国家新药的再开发奠定基础。 第一章复方硼酸含漱液主要药效学实验 第一章复方硼酸含漱液主要药效学实验 复方硼酸含漱液,由硼酸、麝香草酚、普鲁卡因等组成,具有广谱抗菌、 消毒防腐及收敛、清洁黏膜及溶化粘稠分泌物等作用,临床上主要用于牙龈炎、 牙周炎、口腔糜烂、口腔肿瘤术后辅助治疗【?。根据其功能主治,本文对该药 的药效学进行了研究,现报告如下。 .试验材料 ..药物 复方硼酸含漱液,由广东省口腔医院提供,规格:/瓶质量浓度为 ./,批号:;二甲苯:化学纯,武汉有机合成化工厂,批号: ;角叉菜胶:公司产品;阿司匹林:桂林制药厂,批号; 氧氟沙星:第一制药北京有限公司,批号。 ..菌种 金黄色葡萄球菌】、甲型链球菌【】、乙型链球菌 、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌【广临检、变形链球菌 【、乳酸杆菌标准菌株由广东药学院微生物教研室提供并经鉴定确定。 ..仪器 小鼠合格证号:,大鼠合格证号:. 由广东省医学实验动物中心提供。 .方法 ..抗炎试验 ...复方硼酸含漱液对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 小鼠只,雌雄各半,体质量,随机均分组,即生理盐水 组、阿司匹林阳性对照组、复方硼酸含漱液低、中、高个剂量组。各实验组 小鼠每日灌胃给药一次,给药容积为/,对照组给以等量生理盐水,连续 硕士学位论文 给药,末次给药后,各组小鼠右耳涂二甲苯./只,左耳作对照, 后处死小鼠,用直径的打孔器将双耳同部位等面积切下,用电子天平分别 称重,以两耳片质量差值作为肿胀程度指标,并求出抑制率。 抑制率生理盐水组肿胀度.给药组肿胀度/生理盐水组肿胀度% 公式. ...复方硼酸含漱液对角叉菜胶所致大鼠足趾肿胀的影响 大鼠只,雌雄各半,体质量,随机均分组,即生理盐 水组、阿司匹林阳性对照组、复方硼酸含漱液低、中、高个剂量组。于致炎 前每天灌胃给药次,给药容积为/,连续。实验当日各给药组给药 后,先用无弹性软皮尺测定各组大鼠左后肢足趾正常周长,然后在各组大鼠 左后肢足跖皮下注射%的角叉菜胶.,测量致炎后、、、、的 左后肢足趾周长,以各大鼠致炎前后左后肢足跖周长之差为肿胀度,比较各组 肿胀度的差异,进行检验。 足肿胀度衄肿胀后各时间点足周长.肿胀前足周长 公式. ..镇痛试验【】 ...热板法 取雌性小白鼠只,体质量一,随机分成组,即生理盐水组、阿 司匹林阳性对照组、复方硼酸含漱液低、中、高个剂量组。采用热板法,热板 温度为?.?,给药前先测定各鼠的正常痛反应放入热板至小鼠舔后足 时间,若在内不舔后爪者弃置不用,然后每组每天给予相应的药物灌胃, 连续,末次给药后再测定各鼠的正常痛反应,并计算给药前后痛 阈提高百分 率。 痛阈提高百分率药卮疸闺基鹫痘闺% 基础痛阈 公式. 第一章复方硼酸含漱液主要药效学实验 ...扭体法 取兰鼠只,雌雄各半,体质量 ,随机分成组,即生理盐 水对照组、阿司匹林组、复方硼酸含漱液低、中、高剂量组。各 组每天给予相 应的药物灌胃,连续 ,末次灌胃给药 后,各鼠腹腔注射.%冰醋 酸. /只,然后观察 内各组动物由醋酸引起的扭体次数。结果见表.。 ..体外抑菌试验【 ... 菌液 ?挑取斜面菌种接种于%血清?肉汤,?培养过夜,再用%血清 ?肉汤将菌液稀释至 /,立即接种。?挑取斜面菌种接种于%牛浸 /立耳 汁培养基中,?培养过夜,再用%牛浸汁培养基将菌液稀释 接种。 ... 测定 采用液体试管连续稀释法,用%血清肉汤或%牛浸汁培养基将样品 作连续二倍稀释,以原含漱液%或%为第一浓度. /或. 标准新鲜 加入灭菌试管中,每管. /,依次倍比稀释。将. 菌液,并设菌株对照及阳性药物对照组浓度依次稀释为、、、.、.、 ,观察细菌生长情况,以无菌生长的最大稀释 ../,培养 度为。 ... 测定 采用平板化线接种法,从被判为细菌生长阴性的培养基中挑取培 养液接种 至%血清肉汤琼脂平板上,?培养~,以生长菌落数个的最大 稀释度为。 ..统计学分析 利用.统计软件。多组间方差齐采用单因素方差分析,两两比较采 用;方差不齐采用检验,两两比较采用方法。硕士学位论文 .实验结果 ..抗炎结果 表.复方硼酸含漱液对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响?, . 甜 注:与生理盐水比较?.: 从表.可见,复方硼酸含漱液对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀有显 著的抑制 作用,与对照组比较差异有显著性.,尸.。 ..镇痛结果 , 表.复方硼酸含漱液对小鼠热板法镇痛实验的影响 . 与生理盐水比较:?刚.;?..第一章复方硼酸含漱液主要药效学 实验 由表.可见,复方硼酸含漱液低、中、高剂量组提高小鼠痛阂百分 率与 对照组比较差异有显著性...。 表.复方硼酸含漱液对小鼠疼痛作用的影响士 . 士 组别 扭体次数 蓑褒产 跫赘挚 。鬻, . . 生理盐水组 .士. .士.? . 阿司匹林组 . .士. . 复方硼酸含漱液 . .钍.? . 复方硼酸含漱液 . .士.? . 复方硼酸含漱液 . . 与对照组比较:?.;?.。 由表.可见,复方硼酸含漱液高、中、低剂量组抑制由冰醋酸引起 的小 鼠扭体次数,与对照组比较差异有显著性.,.。 ..抗菌结果 表.复方硼酸含漱液抗菌结果 . .:无细菌生长;卅:细菌生长良好 菌、 乳酸 . 该病 语等 紊乱 临床 程。 胶所 由热 黄色 用。 炎、 第二章复方硼酸含漱液急性毒生实验 第二章复方硼酸含漱液急性毒性实验 “复方硼酸含漱液是广东省口腔医院使用多年的医院制剂,它在 硼酸溶液、 复方硼砂溶液朵贝氏溶液等传统处方的基础上,加入了甘油、麝 香草酚、普 鲁卡因等成分,临床主要用于牙周炎、牙龈炎、口腔溃疡、口腔 肿瘤术后治疗, 效果明显。但该处方属临床经验处方,其药理作用机制及毒理方 面未有明确的 参考依据,现根据医院制剂 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》及有关法规要求,依照中药新药研 究指南》进行急性毒性实验,规范并为临床使用提供论参考依据。 .材料和方法 ..材料 复方硼酸含漱液浓缩液:浓度为. /,批号::复方硼酸 含漱液:规格 /瓶度为. /,批号:,由广东省口 腔医院提供。小白鼠动物合格证号:.、大鼠动物合格 证号:?,由广东省医用实验动物场提供,正常饲养天后供试。 ..实验方法 ...复方硼酸含漱液口腔及粘膜用药急性毒性试验 取大鼠只,体重 ,随机分成二组,即复方硼酸含漱液组, 喷入大 生理盐水对照组。将最高浓度. /的复方硼酸含漱液. 鼠口内,每隔小时再重复一次,每天一共次,对照组给予等量的生理盐水。 观察记录给药后小时及连续天动物全身状况,并记录大鼠给药后毒性反应 及死亡数。 ...复方硼酸含漱液灌胃给药急性毒性试验 本品为口腔外用含漱液,经预试,因外用给药量有限,无法测得该 药的, 故本急性毒性试验采用灌胃法进行。 取小白鼠只,体重 ,雌雄各半,随机分成组,每组只, 组间剂量比为.;用复方硼酸含漱液浓度为. /服灌胃给药, 硕士学位论文 剂量分别为.、.、.、.、. /,口服灌胃给药后,连续观察 天,并记录小鼠的毒性反应及死亡数,用法计算值及其%可信限。 .实验结果 ..复方硼酸含漱液口腔黏膜给药急性毒性 大鼠口腔给予复方硼酸含漱液,连续天,无一动物死亡,其全身状 况、 饮食、摄水和体重增长均正常,动物处死尸解心、肝、脾、肺、 肾无病理 学改变。大鼠复方硼酸含漱液口腔给药最大量为. //天,按体重计: 大鼠平均体重以计口腔给药复方硼酸含漱液的最大给药量为临 床成人 用量的倍,见表.。 表.复方硼酸含漱液大鼠口腔粘膜用药急性毒性.? ..复方硼酸含漱液灌胃给药急性毒性 小白鼠口服灌胃分钟后开始出现中毒症状,表现为小鼠腹部贴地、 继而昏睡,翻正反射消失,最后因呼吸抑制而死亡,死亡时间多数在小时 内,最长的在小时内,尸检未发现组织器官心、肝、脾、肺、肾有明显 异常。存活小鼠中毒症状在小时内消失,动物在观察期间内饮食、摄水、 活动正常。经用法计算其为. /%?信限为.. / 见表.。 第二章复方硼酸舍漱液急性毒性实验 表.复方硼酸含漱液小鼠口服灌胃急性毒性试验.... . . %可信限为.. / / .讨论 硼酸溶液浓度..%是常用的消毒防腐剂,抑菌作用弱,无刺激性。 常用于皮肤、粘膜及伤口的消毒【如。复方硼砂溶液朵贝氏溶液是常用的 口腔含漱剂,用于口腔炎及扁桃体炎等。我院复方硼酸含漱液在这些基础上, 加入了甘油、麝香草酚、普鲁卡因等成分,多年临床使用效果明显,未出现较 大不良反应。但该处方成分含有消毒防腐药,有一定毒性,故本实验应用大鼠、 小鼠进行复方硼酸含漱液急性毒性试验,为临床使用提供进参考依据。 通过大鼠复方硼酸含漱液腔内给药,在最大给药量为./为临 床成人用量的倍,其全身状况、饮食、摄水和体重增长均正常,动物 处死尸解心、肝、脾、肺、肾无病理学改变。说明作为口腔外用含漱 剂,给药量以及可吸收至全身的量少,正常使用是安全的。 . 小鼠服灌胃 /%可信限为.. ,口服灌胃 分钟后开始出现中毒症状,表现为小鼠腹部贴地、继而昏睡,翻正反射消 失,最后因呼吸抑制而死亡,死亡时间多数在小时内,最长的在小 时内,尸检心、肝、脾、肺、肾未发现组织器官有明显异常。存活小 鼠中毒症状在 说明该含漱液 人才会出现以 左右,一天用 多年,疗效确第三章复方硼酸局部用药毒性研究 第三章复方硼酸局部用药毒性研究 复方硼酸含漱剂是由硼酸、麝香草酚、普鲁卡因等组成,具有抗炎、镇痛 和抑菌作用【。临床上主要用于牙龈炎、牙周炎、口腔糜烂、口腔肿瘤术后辅 助治疗,效果明显【?。该处方属临床经验处方,我们的前期研究表明,该制剂 大鼠口腔给药在临床用药剂量的倍时,未见急性毒性,小鼠灌胃的半数致死 剂量为. /%可信限为.. /,毒性很低。但是,该 研究未进行复方硼酸含漱剂的局部用药毒性试验。为了考察给药方法的安全性, 根据《药品注册管理办法》及有关法规的要求,依照《中药新药研究指南》】 进行了局部给药口腔黏膜刺激和皮肤过敏试验。旨在观察动物口 腔黏膜接触复 方硼酸含漱剂后所产生的刺激反应情况,供临床用药时进行参考。 .材料 ..试验材料 ...药物与试剂:复方硼酸含漱剂,规格: /瓶浓度为. /, 批号:,由广东省口腔医院提供。,.二硝基氯苯:批号:, 上海试剂一厂,实验时用丙酮配成%的激发浓度。 ...动物:大鼠合格证号:.,雌雄各半;白色豚鼠合格 证号:,雌雄各半,均由广东省医学实验动物中心提供。正常饲养三 天后供试。 ..实验方法 ...口腔黏膜刺激试验 取大鼠只,体重,雌雄各半,随机分成二组,即复方硼酸 含漱剂组、生理盐水对照组。将复方硼酸含漱剂. 喷入大鼠口腔内,每隔 小时再重复一次,连续次,对照组给予等量的生理盐水。观察记录给药后 小时全身状况及局部黏膜的变化,至天口腔的局部反应情况。 ...过敏试验 硕士学 取健康白色豚鼠只,雌雄各半, 照组、复方硼酸含漱剂组、阳性对照组 将豚鼠背部两侧毛剪去,每侧去毛区约 触试验。 ...致敏接触试验 每只动物分笼饲养,取复方硼酸含漱剂. 涂在豚鼠右侧去毛区,持续 小时,于第和第天,以同样方法各重复一次,共计三次,空白对照组和 阳性对照组药物的用量方法与复方硼酸含漱剂的一致。 ...激发接触试验 于末次给药致敏后天,将各组的受试药物. 涂于豚鼠背部左侧脱毛 区,小时后用蒸馏水冲洗背部残余药物,即刻观察,然后于、、小时 再次观察皮肤过敏反应及全身反应情况,按《中药新药研究指南》中有关皮肤 过敏反应的评分标准见表.、.进行评价。 表. 皮肤过敏反应程度的评分标准 .无水肿 轻度水肿,勉强可见 水肿 中度水肿,明显可见边缘高出周围皮肤 重度水肿,皮肤隆起,轮廓清楚 严重水肿,皮肤隆起以上并有扩大或有水泡或溃疡 注:反应平均值红斑形成总分水肿形成总分/合计动物数 第三章 复方硼酸局部用药毒性研究 表.皮肤致敏性评价标准 .致敏发生率% 皮肤致敏性评价 ~ 无致敏性 轻度致敏性 ~ 中度致敏性 ~ 高度致敏性 ~ 极度致敏性 致敏发生率出现皮肤红斑、水肿或全身性过敏反应的动物例数不 论程度 轻重/受试动物总数 .实验结果 . 复方硼酸含漱剂对大鼠口腔粘膜无刺激性 大鼠口腔给予复方硼酸含漱剂,未发现全身状况异常,肉眼及组 织切片检 查口腔黏膜与对照组比较无异常,提示复方硼酸含漱剂对口腔黏膜无刺激性, 见图.。 硕士学位论文 第三章复方硼酸局部用药毒性研究 .. .一.警。 ~.:,?;’~., ,生理盐水对照组、 .复方硼酸含漱剂对大鼠口腔粘膜的刺激性旺染色, 、与复方硼酸含漱剂组、、。复方硼酸含漱剂给药后,镜下见口腔黏膜上皮完整、 无增生;上皮下间质组织血管无增生及明显扩张,未见炎症细胞浸润,提示复方硼酸含漱 剂对口腔黏膜无刺激。 ..复方硼酸含漱剂对豚鼠皮肤无致敏性 复方硼酸含漱剂对豚鼠过敏反应的影响结果见表.。阳性药,.二硝基氯 苯组豚鼠皮肤受试区激发小时即出现轻度红斑、无水肿,在、、小时空白对照 . . . . ,二硝基氯苯 复方硼酸含漱剂.讨论 硼酸溶液浓度..%是常用的消毒防腐剂,抑菌作用弱,无刺激性。 常用于皮肤、粘膜及伤的消毒【。】。复方硼砂溶液朵贝氏溶液是常用的 口腔含漱剂,用于口腔炎及扁桃体炎等。在复方硼砂溶液的基础上,我们加入 了甘油、麝香草酚、普鲁卡因等成分,制成复方硼酸含漱液,作为医院制剂在 我院进行了多年得临床使用,效果明显,未出现较大不良反应。但该处方成分 多为消毒防腐药,有一定毒性。在前期复方硼酸含漱液的急性毒性试验中,我 们发现小鼠服灌胃为. /,死亡时间多数在小时内,但尸检未 发现心、肝、脾、肺、肾等组织器官有明显异常【】。尽管该含漱液服有一定毒 性,但该的剂量外推到成人剂量,为/人,而本品临床应用为腔外用 含漱剂,浓度只有%,一天用量约 ,给药量小且可吸收至全身的量少, 用药在安全范围。大鼠口腔内给药,在最大给药量为. /时为临床成人用 量的 倍,其全身状况、饮食、摄水和体重增长均正常,各组织器官无病理学 改变,说明作为口腔外用含漱剂,正常使用是安全的。 为进一步验证复方硼酸溶液的安全性,本实验应用大鼠及豚鼠,进行复方第三章复方硼酸局部用药毒性研究 硼酸含漱液局部口腔黏膜刺激试验和过敏试验。大鼠口腔给予复方硼酸含漱剂, 未发现口腔黏膜组织异常,证明复方硼酸含漱剂对口腔黏膜无刺激性。同时, 豚鼠过敏实验结果也显示,复方硼酸含漱剂在皮肤用药,不引起过敏反应。综 合以前完成的急性毒性试验和本研究的局部用药毒性试验的结果,表明复方硼 酸含漱剂在口腔局部用药是安全的,为复方硼酸含漱剂这一医院制剂进一步开 发成牙病外用新药以及临床使用提供了参考的依据。硕士学位论文 本文结论 .药效学实验表明,复方硼酸含漱液有抑菌及抗炎镇痛作用。 .急性毒性试验表明小鼠口服灌胃的为. /,大鼠腔内给药在最大 给药量为. /仍能耐受。 .局部用药毒性试验表明无口腔黏膜刺激性和致敏性。 以上结果表明,复方硼酸含漱剂在口腔局部用药是安全的,其具 有抑菌、 抗炎及镇痛作用的药效学实验为其良好的临床效果提供了数据 支持。本研究为 该含漱液在医院临床使用,以及进一步开发成牙病外用新药提供 了参考依据。参考文献 参考文献 .墩 . 【】 :. ,:... . .,: 【】 每. .. 【】:.::石. .地. 【】 . ., .:., 【】:【】 . . :. , 李刚,丁小蓉,陈保红.含漱液的功能成份和口腔护理效果临床评 价.牙 【】 膏工业,,: .依斌 , 【】 , . ., :. .: . . , 【】 :. .. % , , 【】 ? . . .,: . , , , 【】 . . :. . ,. , , 【 】 ,, . 硕士学位论文 .,:. . , ,刁 .% 嬲 ?. .,:. 张泳,阳冬青,谭维中等.二氧化氯含漱液治疗牙龈炎、控制牙菌斑的临 靶 床效果.牙体牙髓牙周病学杂志,,: 王建滨,戴青,葛化冰等.西吡氯铵含漱液辅助治疗口腔念珠菌感染临床 ?哪 观察.北京口腔医学,,:. ?习 莫静.益口含漱液的临床护理效果观察研究.世界卫生杂志,:. 印 孙伟,马传学,奚平茹,等.系数倍率法测定复方替硝唑含漱液中替硝唑和 。 洗必泰的含量。中国医院药学杂志,,: 刀 , . . . ,: .踟 , , .: . :. ., 徐竺婷,李鸣宇.种中药有效成份抑制口腔主要致病菌比较.上海第二 观 医科大学学报,,: 岳林,高学军,董艳梅等.茶对菌斑和唾液中氟含量的作用.中华口腔医 口叫 学杂志.,:. 王萍,季平,罗慧琼等.复方茶多酚含漱液对牙周炎患者龈下菌群及龈沟 口 液内毒素水平的影响.重庆医科大学学报,,:. 冯岩,李雪,范旭等.含精油漱口液对成人牙菌斑和牙龈炎的抑制效果.上 口刁 海口腔医学,,:.