肝豆状核变性治疗探析PPT课件

肝豆状核变性临床治疗探析目录概述病因及发病机制临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现诊断治疗常用药物试用药物结语概述1912年，Wilson报道了一种死亡率极高的家族遗传性疾病，其病理特征为肝细胞变性硬化和基底神经节区豆状核变性。他提出一种假说认为本病是由于肝硬化导致体内某些毒性物质灭活减少所至。但Wilson没有提出任何治疗方案。肝豆状核变性Hepatolenticulardegeneration(HLD)CopperstoragediseaseWilson’sDisease(WD)ThediseasebearsthenameoftheBritishphysicianDrSamuelAlexanderKinnierWilson(1878-1937),aneurologistwhodescribedtheconditionin1912.概述1948年，Cumpings报道在Wilson病患者脑组织和肝组织中大量铜的沉积。提出铜元素的体内蓄积是Wilsin病真正病因。概述常染色体隐性遗传铜代谢障碍游离铜大量沉积铜排泄障碍肝脏症状神经精神症状肾脏损害症状最基本的遗传缺陷：ATP7B基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍copper-transportingP-typeATPase目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语病因及发病机制正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜与α-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。循环中的铜90％～95％结合在CP上，约70％CP存在于血液中，其余部分存在血管外。铜代谢Normalabsorptionanddistributionofcopper.Cu=copper,CP=ceruloplasmin,green=ATP7BcarryingcopperCMT1=coppermembranetransporter1TGN=高尔基体1--2mg/d病因及发病机制铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。Cu作为辅酶参与多种生物酶合成发病机理细胞色素氧化酶cytochromeoxidaseCu/Zn结合的过氧化物歧化酶Cu/Zn-bindingsuperoxidedismutase铜蓝蛋白Ceruloplasminmonoaminooxidaselysiloxidasetyrosinase病因及发病机制WD基因有多种突变型，常涉及P类ATP结合区。由于90％以上患者血清CP量明显减少，而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白含量和结构均正常，表明肝内合成的前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。病因及发病机制其它因素入胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷也可能起一定作用。铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。Initially…eventually…ATP7B缺陷铜蓝蛋白病因及发病机制发病率约为1/30万；男:女=1:4儿童和青少年：肝脏表现：凝血障碍、肝衰竭、死亡，7~14岁神经症状：进行性运动功能障碍、脑病，10~17岁高发成人表现：神经系统症状及肝症状，18~25岁高发目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语临床表现肝脏损害：1.慢性活动性肝炎2.肝硬化3.爆发性肝衰竭大部分肝损害症状隐匿，进展较缓慢就诊时发现肝硬化和脾肿大，甚至腹水厌食、恶心等消化道症状黄疸、腹部膨隆溶血性贫血和血小板减少临床表现小叶性肝硬化：表面有大小不等的结节，光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润；萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生，组织化学证明肝组织内不 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf 岛状分布的铜颗粒沉着神经症状-儿童：舞蹈样动作、手足徐动、肌张力不全、小脑共济失调、面部怪容、张口流涎、构音障碍、吞咽困难、上肢扭转动作与快速无目的动作相间，下肢呈跳跃性不规则步态。后期：持久性全身扭转痉挛，痛性发作。-成人：肌强直、动作减少、慌张步态、震颤临床表现精神症状-注意力及记忆力减退、反应迟钝、情绪不稳、伴傻笑、强笑-冲动行为、人格改变-后期明显的痴呆角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)重要体征肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。AsymptomaticGolden-brown,orangeorgrayishringofcopperdepositsatthelevelofDescemet'smembraneLocatedincornealperiphery,whichinitiallyappearsasthincrescentdepositsat12to6o'clockandmayeventuallyformacompleteringMayregressordisappearwhenthesystemicconditioniswelltreated角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)其他表现Renal氨基酸尿高钙尿镜下血尿蛋白尿肾性糖尿Hematological急性非免疫性溶血性贫血鼻衄由于红细胞内高浓度的铜导致氧化损伤进而发生血管内溶血。Orthopedic软骨钙质沉着代谢性骨病青少年多发关节炎经常性骨折或脱位由于钙磷代谢障碍Skin色素沉着(类似Addison'sdisease)面部和双小腿伸侧明显铜沉积Cardiovascular心律失常类似于风湿性发热的表现OcularSunflowercataract （葵花状内障）Gynecological原发或继发性闭经反复的或不明原因的流产目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语诊断1．起病年龄：多在5-35岁。推荐：对3-45岁未明原因的肝异常患者须考虑是否WD(Ⅲ级证据)。2．肝病史或肝病症状：推荐：对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎或对 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的皮质类固醇疗效不佳的成人，必须进行WD的相关检查(Ⅲ级证据)。对任何一个暴发性肝功能衰竭患者应考虑WD的可能性(Ⅲ级证据)。诊断3．神经精神症状：推荐：对疑诊脑型WD的患者应先做神经症状评估和脑MRI检查(Ⅲ级证据)4．铜生化指标：(1)血清CP<200mg/L，加上24h尿铜≥100μg或肝铜>250μg(肝干重)(2)推荐：血清CP正常不能除外肝型WD诊断(Ⅲ级证据)(3)推荐：WD患者24h基础尿铜≥100μg(Ⅱ级证据)(4)推荐：肝实质铜量>250μg(肝干重)是诊断的关键诊断5．对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验：方法：先服青霉胺500mg(体重不计，青霉素皮试阴性后采用)，12h后再服500mg，当日收集24h尿量测铜，如>1600μg对诊断WD有价值。成人患者此项检查的意义未定(Ⅱ级证据)。6．疑为WD患者其K-F环需裂隙灯检查证实。神经症状明显但K-F环阴性者不能除外WD诊断(Ⅲ级证据)。诊断7．阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD患者的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查并进行基因型或单倍体检测(Ⅱ级证据)。8．患者具有锥体外系症状、K-F环阳性、血清CP低于正常下限及24h尿铜>100μg，可确诊为WD。9．患者具有肝病症状，K-F环阳性，血清CP低于正常下限，加上24h尿铜>100μg，可确诊为WD，不需进一步检查。基因诊断1．间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 对家系中其他成员进行间接基因诊断。2．直接基因诊断：临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60％左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。鉴别诊断铜代谢检查K-F环Wilson'sdisease:anupdateShyamalKDasandKunalRayNatureClinicalPracticeNeurology(2006)2,482-493目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语1．早期治疗2．终生治疗3．选择适当治疗方案4.减少铜摄入5.驱铜6.对症治疗7.肝移植治疗治疗中华神经科杂志2008：41（8），568目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语1956年，Walshe推荐新的螯合剂-青酶胺。通过一次试验偶然发现青酶胺可以促进铜从尿中排出体外，从而减少铜元素在体内的含量。1966年，Walshe总结了他的螯合剂治疗经验。观察了33个Wilson病患者，通过青酶胺的治疗，大部分症状消失。但是有一些患者患上慢性血小板减少症等并发症。常用药物青霉胺常用药物青霉胺青霉胺是首个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗WD的口服驱铜药。此后多项临床研究证明，青霉胺具有强力的尿排铜作用，可产生持久的铜负平衡。1956年之后直至现在，该药广泛用于WD的临床治疗。对于那些报道青酶胺治疗失败的 案例 全员育人导师制案例信息技术应用案例心得信息技术教学案例综合实践活动案例我余额宝案例 ，Walshe认为都是由于医务人员缺乏经验所致。常用药物青霉胺不良反应：接受治疗的WD患者25％～30％可出现：1.皮疹、发热等急性过敏反应；2.骨髓抑制、蛋白尿等亚急性毒性反应；3.慢性中毒反应:可能影响胶原和免疫系统，如：皮肤皱纹、腹部疤痕形成、穿通性匍形性弹性组织变性等皮肤损害；肺出血．肾炎综合征、系统性红斑狼疮及重症肌无力等较严重的免疫系统疾病。并可因此出现停药、减量或需加用糖皮质激素等。常用药物青霉胺不良反应：4.神经型WD患者使用青霉胺进行初始治疗，约20％～50％的患者早期(多数为4周内)即发生脑症状恶化，其中约25％的患者虽经积极治疗，但已恶化的神经症状仍不能恢复到治疗前水平，不少患者因此造成严重影响生活的致残。常用药物曲恩汀曲恩汀是新型的多胺类金属螯合剂，与青霉胺作用类似Walshe于1982年率先报道曲恩汀用于WD患者同年美国推荐用于不能耐受青霉胺的患者或二线药物曲恩汀毒副作用的研究尚缺乏大样本的确切研究结果小样本研究报道：在服药后的几周内，患者可出现骨髓抑制和蛋白尿；长期服药可能出现系统性红斑狼疮、肺出血．肾炎综合征等免疫性疾病。建议临床应谨慎使用曲恩汀常用药物二巯基丙磺酸钠(DMPS)苏联学者于1951年合成的巯基络合剂是二巯基丙醇的磺酸钠盐其分子中的2个巯基可与金属离子络合保护人体细胞内酶系统的基团免受破坏特点：水溶性好、无蓄积作用每6小时给药可保持血浓度,可增加胆汁排泄和肾小球滤过率其氧化产物从肾脏排除常用药物二巯基丙磺酸钠(DMPS)不良反应：1.鼻腔和牙龈出血、皮疹、颜面潮红、球结膜充血等2.血小板及白细胞下降、胆红素升高、肝细胞酶增高等3.窦性心动过缓、房室传导阻滞、窦性心动过速等4.过敏反应、休克常用药物二巯基丁二酸(DMSA)1957年梁猷毅首次报道，应用于重金属解毒一种巯基金属解毒剂,二巯基丁二酸钠(Na-DMS)为其钠盐注射制剂。含有双巯基的低毒高效重金属解毒剂,进入人体后,不仅能与血中游离铜离子结合,同时还可与组织内已与酶系统结合的铜离子络合,形成离解度及毒性均低的硫醇化合物，经尿排出常用药物二巯基丁二酸(DMSA)梁猷毅研究发现DMSA可以促进铜经尿和大便二个途径排泄，其中16%经尿排泄,70%经大便不良反应1.恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；2.肝毒性可使ALT、AST升高；3.凝血功能障碍而致鼻粘膜或牙龈出血、紫癜、月经过多等。常用药物锌制剂Schouwink闻及高剂量硫酸锌可以导致绵羊血内铜离子浓度下降后，受此启发，他在2个wilson病患者身上试验了锌剂治疗。在使用硫酸锌(200mg／次，每日3次)后患者均达到体内铜负平衡状态。1961年，发表了关于锌剂治疗wilson病的博士论文，常用药物锌制剂在长期使用硫酸锌治疗后，Kayser—Fleischer环消失——是证明硫酸锌治疗有效的有力证据。由于锌剂在人体使用没有毒副作用，所以锌剂在Wilson病中的应用被广泛的研究。1996年，荷兰Utrecht大学神经科TjaardUbboHoogenraad总结了50例Wilson病的治疗经验。常用药物锌制剂锌制剂对神经型WD的初始治疗尚未见引起早期症状恶化的不良反应。欧美神经科医师一致推荐锌制剂用于治疗症状前期和妊娠患者，以及神经型的初始治疗和各型WD的维持治疗。常用药物锌制剂锌制剂的常见不良反应为胃部不适、恶心等胃肠道症状，有个别报道口服醋酸锌引起镰状细胞性贫血。醋酸锌、葡萄糖酸锌对胃部的刺激明显较硫酸锌轻。目前醋酸锌或葡萄糖酸锌已替代硫酸锌用于治疗。常用药物四硫钼酸盐四硫钼酸盐具有双重排铜作用，在胃肠道内其与食物中的铜以及其他蛋白质形成不能吸收的复合物，随粪便排出；在血液中可与铜和白蛋白结合成无毒复合物。尽管有人将四硫钼酸盐用于各型WD患者的初始治疗，但FDA尚未批准四硫钼酸盐用于本病治疗。常用药物中医药以肝豆灵、肝豆汤为代表的中医药对本病的治疗积累了丰富的经验，并显示出较好的临床疗效，安全性高。1.以整体观念、辨证施治为核心2.结合现代药理，摒弃富含铜元素的动物类及矿物类药材3.以清热解毒、通腑利胆、健脾渗湿为基本大法，成药与汤剂交替服用符合本病用药原则及要求，可长期维持治疗。常用药物中医药研究表明，中医药优势表现在除可增加本病患者尿中铜的排出之外，尚能促进胆道排铜。从而有助于铜元素沿正常途径排出体外。中药尚有活血通腑、抗肝纤维化、阻止和延迟因肝铜蓄积所致肝硬化发生的作用，具有保护和促进脑、肝、肾功能恢复的作用。目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语试用药物谷胱甘肽谷胱甘肽(glfftathione)是由Hopkins发现并命名，1929年Hopkins及Kendall等各自独立的发现其为含有甘氨酸的三肽。谷胱甘肽可分为还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)。试用药物谷胱甘肽谷胱甘肽中含有一个活泼的巯基极易被氧化，2分子还原型谷胱甘肽(简称GSH)，脱氢以二硫键-S-S-)相连便成为氧化型的谷胱甘肽(简称GSSG)。谷胱甘肽在生物体中起重要功能作用的是还原型谷胱甘肽。试用药物谷胱甘肽GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的小分子三肽化合物，含巯基极为丰富，半胱氨酸а氨基上的-SH基是其活性中心。主要在肝脏中合成，且肝内含量浓度最高，脾、肾、脑中依次降低，血液中浓度最低。试用药物谷胱甘肽它广泛存在于几乎所有动物细胞中，是细胞内最重要的非蛋白巯基化合物，具有抑制细胞凋亡、活化氧化还原系统、调节机体免疫功能、激活巯基酶及进行金属中毒的解毒作用。临床上已广泛应用于肝炎、酒精性肝病、脂质代谢障碍性肝病、药物性肝病以及多种中毒性肝病的治疗。试用药物谷胱甘肽WD常规治疗均采用含有巯基的金属中毒解毒剂，药典中此类药物GSH位居首席，加之以强大的护肝作用，更何况Musci等采用铜与谷胱甘肽在镁盐及三磷酸腺苷的催化下体外合成铜蓝蛋白，为该药治疗本病提供了理论基础。试用药物谷胱甘肽试验一：谷胱甘肽，以及目前口服治疗本病的推荐药物二巯基丁二酸及青霉胺作为对照组，进行临床研究，明确其疗效及安全性。谷胱甘肽临床研究A组予谷胱甘肽片剂(重庆药友公司)20mg／(kg·d)B组予二巯基丁二酸胶囊(上海新亚药厂)60mg／(kg·d)，C组予青霉胺片剂(上海信谊药厂)25mg／(kg·d)，D组及全部观察病例均按常规同时口服中药肝豆灵片(本院制剂)80mg／(kg·d)及葡萄糖酸锌片30mg／(kg·d)疗程为12周谷胱甘肽临床研究谷胱甘肽临床研究临床研究谷胱甘肽临床研究试验二：151例确诊患者常规服用葡萄糖酸锌和肝豆灵片,并随机分为3组:谷胱甘肽，二巯基丁二酸组和青霉胺组,疗程为12wk,结果:A.谷胱甘肽组治疗有效率为88%,不良反应发生率为4%;B.二巯基丁二酸组有效率82%,不良反应发生率18%;C.青霉胺组有效率89%,不良反应发生率38%。3组间疗效无显著差异,不良反应发生率有显著差异(P<0.05)。中国新药与临床，2011，30（3）：199-202谷胱甘肽机理探讨正常人自肠道吸收的铜在血清中与白蛋白疏松结合并进入肝脏大部分铜再转与α2球蛋白巩固地结合形成铜蓝蛋白(称为间接反应铜)一部分铜由胆管排泄小量铜由尿中排出仅有一小部分继续留在血循环中(称为直接反应铜)当摄入体内的铜超过肝脏的处理能力铜(直接反应铜)就释放入血。谷胱甘肽机理探讨红细胞内主要还原作用是在磷酸戊糖旁路过程中完成的，戊糖代谢途径提供还原型谷胱甘肽(GSH)和还原型辅酶2(NADPH)，二者保护细胞内巯基和血红蛋白免受氧化损伤铜与血红蛋白结合形成Heinz小体，使细胞内葡萄糖6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶失活，还原型谷胱甘肽减少，从而导致血红蛋白的自动氧化加剧。谷胱甘肽机理探讨体内约80%的铜经胆道排泄，其中主要是非重吸收铜，经肾排泄的铜不足3%。铜转运至胆道可能通过以下途径：(1)通过存在于肝细胞膜小管区的ATP依赖的铜转运系统，这一通路可以被钒酸盐所阻断;谷胱甘肽机理探讨(2)通过包括溶酶体在内的囊泡转运，铜和溶酶体酶一起释放入胆道，这一通路可以被微管阻滞剂——秋水仙碱阻断;(3)铜-谷胱甘肽（Cu-GSH）通过小管多特异性有机阴离子转运体（cMOAT）转运。谷胱甘肽机理探讨人类铜运输体（hCtr1）属于一族高亲合性的铜运转体。经由与谷胱甘肽形成Cu-谷胱甘肽复合物或小型胞浆蛋白，即铜伴侣蛋白（如Atox1,Cox17和CCS）的协助，铜可以实现细胞内的转运。Cu-谷胱甘肽复合物作为运输工具将铜传递给金属硫蛋白，这一族蛋白质可以达成细胞内金属解毒的目的。谷胱甘肽小结GSH在多种途径参与铜的代谢，对WD引起铜代谢异常从多方面进行干预。但关于GSH排铜的具体相关实验还待进一步深入研究，可能不仅仅是螯合铜，还从多种机制进行保护细胞，防止铜对细胞的损伤。GSH具有比目前共识的螯合剂更好的安全性，以及较少的毒副作用。目录概述病因及发病机制临床表现诊断治疗常用药物试用药物结语结语肝豆状核变性除少数患儿出现酷似暴发性肝衰竭的临床表现，并于短期内死亡外，其自然病程大多呈缓慢进行性。早年约于起病后10~15年死于肝功能衰竭，或死于肺炎等并发症。能生存20年以上者，较为少见。但在驱铜疗法进步的今天，绝大部分早~中期患者通过系统的中西医结合治疗，往往能获得与正常健康人相似的工作、学习和寿命。结语虽然WD的临床和基础研究均取得一些进展，但各种药物治疗和基因诊治无疑还任重而道远，需要基础和临床的通力合作，包括多中心、前瞻、双盲、对照的大宗病例研究，从而能在WD诊治领域取得突破，造福于广大患者。谢谢