2应激与疾病教学讲义

应激Stress什么是应激?应激是否对人有利？同一个刺激因素，每个人的反应是否一样？Stress第一节基本概念（Basicconceptsofstress）■应激（Stress）■应激原（Stressor）■应激反应分类（Classificationofstressresponse）■应激意义（Significanceofstress）全身适应综合症（Generaladaptationsyndrome，GAS）Stress2．应激原(Stressor)应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。Thestimulioragentsthatinducestressaretermedstressor.StressorPsychologicalorsocio-culturalintrinsicfactorofbodyPhysical,chemical,biologicalThreattoselfesteem,relationshipswithotherpeople.Cold,heat,toxins,drugs,bacteria.Homeostasis,disease,cancer.Stress4．应激意义（Significanceofstress）■如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（Fightorflight），称为良性应激（Eustress）。■如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）。Psychologicalstress3．应激反应分类（Classificationofstressresponse）StressresponsePhysicalstressPhysical,chemicalPsychologicalorsocio-culturalStress全身适应综合症Generaladaptationsyndrome（GAS）应激表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，称为全身适应综合症。警觉期Alarmstage抵抗期Resistancestage衰竭期Exhaustionstage反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱。机体的防御储备能力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭CharacteristicSignificanceStress第二节应激反应的基本表现Stress应激原细胞体液反应AAP、HSP增加神经-内分泌反应CA、GC增加器官系统的功能与代谢变化Neuroendocrineresponsestostress神经内分泌反应蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋儿茶酚胺（CA）分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋糖皮质激素（GC）分泌↑StressResthormonalresponsestostress1.LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用）ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体Stress情绪反应Locusceruleus-Norepinephrine（LC-NE）2.LC-NE的基本效应（Basiceffectsofstress）（1）CNS效应（EffectsofCNS）■引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。■是应激启动HPA轴的关键。（蓝斑的上行纤维）Stress（2）外周效应（Effectsofperipheral）■血浆CA（Ad、NE、Dopamine）浓度迅速增高。（蓝斑的下行纤维）3.机体的代谢、功能改变（Functionalandmetabolicresponsesinbody）（1）物质与能量代谢应激CA↑A细胞受体（+）胰高血糖素分泌↑B细胞受体（+）胰岛素分泌↓血糖↑糖原分解、脂肪分解↑满足机体对能量需求能量消耗↑、组织分解↑（不利结果）Stress长时间（4）其它激素的分泌变化CA促进ACTH、GH、ETO、T3\T4、肾素的分泌作用。（3）呼吸系统应激呼吸加深加快、血液携氧↑组织供氧↑呼吸性碱中毒组织缺血缺氧（2）心血管系统应激CA↑心率↑、心肌收缩性↑、心输出量↑外周阻力↑全身血液重分布重要器官血供心脏负荷加重（诱发原发性高血压）、休克。长时间下丘脑室旁核(PVN)垂体肾上腺皮质GC↑CRH↑ACTH↑Hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）1.基本单元组成（Essenceofcell）HPA轴是由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质组成，PVN为中枢位点。Stress情绪应激反应杏仁核、海马、边缘系统蓝斑-肾上腺髓质（躯体应激反应）外周感受器下丘脑室旁核边缘系统整合信号躯体应激信号垂体ADH↑+2.HPA轴基本效应（Basiceffectsofstress）■CNS效应（EffectsofCNS）StressCRH↑+交感-肾上腺髓质兴奋儿茶酚胺↑+β-内啡肽↑●适量CRH↑促进适应兴奋或愉快感。●过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等--肾上腺皮质GC↑ACTH↑■外周效应（Effectsofperipheral）《GC表现为对血压的维持起允许作用》【允许作用】是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。●升高血糖，提供能量●蛋白分解过多，负氮平衡●改善心血管功能●抑制免疫，感染增加●抑制炎症反应，轻组织损伤●抑制组织再生，影响创伤愈合●抑制性腺轴、抑制甲状腺轴●稳定溶酶体膜，减轻组织损伤●生长发育迟缓；行为改变防御意义不利影响3.GC增加的生理意义(GC↑>25-37mg/d）Stress胰岛素（Insulin)胰岛β细胞降低TRH（促甲状腺激素释放激素）下丘脑降低TSH（促甲状腺激素）垂体前叶降低T3、T4甲状腺降低GhRH（促性腺激素释放激素）下丘脑降低应激时其它内分泌激素变化名称分泌部位变化-内啡肽（Endorphine)腺垂体等升高ADH（加压素）下丘脑（室核）升高生长素（Growthhormone)腺垂体急性↑、慢性↓Ald（Aldehyde)肾上腺皮质升高胰高血糖素（Glucagons）胰岛细胞升高催乳素（Prolactin）腺垂体升高ResthormonalresponsestostressStressCell-humourresponsestostress急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,APP）热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）细胞反应蛋白【负急性期反应蛋白】少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。【Acutephaseprotein】急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。（一）急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,APP）【Acutephaseresponse】许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。躯体应激原作用2．APP分类（ClassificationofAPP）■蛋白酶抑制蛋白α1抗胰蛋白酶↑■凝血与纤溶相关蛋白应激凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子Ⅷ↑■补体成分↑■转运蛋白↑（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等）■其他蛋白质（CRP、FN、血清淀粉样A蛋白、α1酸性糖蛋白等↑）1.APP来源（OriginofAPP）■APP由肝脏合成。■APP是分泌性蛋白，应激时明显增加。Stress3．APP生物学功能（FunctionofAPP）■减轻组织损伤蛋白酶抑制蛋白↑减轻组织损伤■阻止病原体扩散炎症区组织间隙中Fln阻止病原体、毒性扩散■促进吞噬细胞功能CRP+细菌壁结合吞噬细胞功能↑■清除坏死组织的作用抑制血小板磷脂酶炎症介质↓坏死组织清除↑■血清淀粉样A蛋白可促使损伤细胞修复。Stress（二）热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）【HSP定义】细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。HSPareproducedbycellsinresponsetoavarietyofinsults.CellsrespondtoavarietyofstressfulstimulibyincreasingthesynthesisofHSP.1．功能与分类（FuncationandclassificationofHSP）HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。■诱生性HSP由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。■结构性HSP为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecularchaperone”。主要HSP分子量细胞内定位可能的生物学功能HSP110家族110000  HSP110 核仁、胞浆热耐受，交叉耐受HSP150 胞浆蛋白质折叠HSP90家族90000  HSP86 胞浆与类固醇激素受体结合，热耐受HSP84 胞浆与类固醇激素受体结合，热耐受HSP70家族70000  HSP70(组成型) 胞浆蛋白质折叠及移位HSP70(诱导型) 胞浆、核蛋白质折叠，细胞保护作用HSP75 线粒体蛋白质折叠及移位HSP6060000线粒体蛋白质的折叠HSP40家族40000  HSP47 内质网胶原合成的质量控制HSP40 胞浆蛋白质折叠小分子量HSP20000～30000  HSP32 胞浆抗氧化HSP27 胞浆、核肌动蛋白的动力学变化AB-晶状体蛋白 胞浆细胞骨架的稳定HSP1010000线粒体为HSP60的辅因子泛素（ubiquitin）8000胞浆蛋白质的非溶酶体降解2．HSP的基本结构与功能的关系RelationbetweenbasicstructureandfunctionofHSP■HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守）基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N-450氨基酸残基200氨基酸残基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。受损蛋白恢复正确折叠消耗ATPStress■HSP功能●修复损伤的蛋白，使细胞维持正常的生理功能，提高细胞对应激原的耐受性。(诱生性HSP70)●调节Na+-K+-ATP酶活性。●与HSTF单体结合，抑制HSTF三聚体形成，抑制HSP生成。3．HSP基因表达调控Stress4．诱导HSP产生因素（FactorofinducedHSPproduction）【HSP具有的显著生物学特点】■诱导的非特异性■存在的广泛性■结构的保守性StressEffectsofstressonthebody1.应激时机体的物质代谢变化（Effectsonmetabolism）【特点】代谢率升高、分解增加、合成减少。（1）高代谢率（超高代谢）严重应激CA、GC分泌↑分解代谢↑代谢率↑消瘦、衰弱、抵抗力↓（3）脂肪代谢的变化脂肪动员、分解、利用↑血中游离脂肪酸、酮体↑（4）蛋白质代谢的变化（2）糖代谢变化应激胰岛素↓；CA、胰高血糖素、GH、GC等↑应激性高血糖或应激性糖尿Stress（3）Changeofimmunity■Acutestressresponse应激外周血吞噬细胞数目↑、活性↑和急性期蛋白↑Mф、TC、BC的激素受体GC、CA↑（结合）影响免疫功能免疫功能↓■Psychologicalstress●孤独、抑郁、亲属死亡等LC对丝裂原反应↓、NK活性↓诱发自身免疫病●积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。2.机体的各系统功能变化（1）Changeofcardiovascularsystem（2）ChangeofgastrointestinalStress（4）Changeofblood急性应激外周血象改变（6）Changeofkidneyandprocreation泌尿系统的主要变化是水钠排出减少，尿比重升高；生殖系统表现为排卵异常，哺乳期乳汁分泌↓。（7）应激引起的心理反应和行为的变化（5）ChangeofCNS■HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。■HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。WBC、Plt数目↑，血液凝固性、黏度↑，血沉↑有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、DIC发生Stress第三节应激与疾病（Stress-relateddisease）一、应激性溃疡（Stressulcer）1．概念指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%）表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。2．临床症状■出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪，出血严重时可致死。■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。Stress3．发病机制（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件）交感-肾上腺髓质（+）胃和十二指肠黏膜小血管收缩黏膜缺血黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液↓黏膜细胞再生能力↓胃黏膜屏障破坏细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内不能将H+及时运走H+在黏膜内积聚应激性溃疡黏膜缺损不易修复《H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因》Stress（2）糖皮质激素分泌增多GC使蛋白质的分解大于合成，胃黏膜对“损害性因素”抵抗力降低，胃黏膜对H+的屏障作用也被削弱。（3）胃黏膜合成PGs减少应激胃黏膜PGs含量↓黏膜细胞的损害黏膜细胞内HCO3-产生不足入细胞内大量H+不能被中和（4）胆汁酸和溶血卵磷脂严重应激十二指肠至胃反流加强胃内胆汁酸、溶血卵磷脂↑胃黏膜细胞的损害Stress多见于应激敏感猪，多由运输应激、热应激、拥挤应激等所致。症状为肌震颤，呼吸困难，心悸，皮肤出现红斑，体温上升，可视粘膜发绀，最后衰竭死亡。死后尸僵快，尸体酸度高。肉质发生变化。二、猪应激综合征（Porcinestresssyndrome，PSS）猪应激性溃疡常见猪在斗架、运输、严重疾病中突然死亡。是在严重应激反应中所发生的急性胃、十二指肠粘膜溃疡。剖检可见胃或（和）十二指肠粘膜有细小、散在的点状出血；线状或斑片状浅表糜烂；甚至溃疡。消化道菌群失调猪在突然更换饲料或饲喂方法、市场交易、转圈混群等应激状态下，消化道的正常微生物区系遭到破坏，致使大肠杆菌、沙门氏菌等致病菌株大量繁殖，引起细菌性肠炎。鸡的应激性疾病随着养鸡业向规模化、集约化发展，生产水平的提高，应激因素对鸡的健康和生产力都产生着重要的影响。鸡在应激状态下，生产力及健康状况会明显降低，鸡的免疫生物学指数显著下降，引发诸多疾病。应激【GC抑制免疫的机制】●抑制WBC的趋化性、抑制Mф对Ag的吞噬和处理●阻碍LC的DNA合成和有丝分裂外周LC数减少●损伤浆细胞抑制细胞免疫反应和体液免疫反应Stress急性期反应的发生机制■APP的诱导生成病原体、致炎因子、IC刺激单核、巨噬细胞TNF-α、IL-1、IL-6↑■神经内分泌的调理作用●CRHIL-1●GC增强IL-1和TNF-α诱导●GC单核、巨噬细胞合成IL-1↓●胰岛素、α-MSH■其它因素发热、代谢变化和免疫系统激活TNF-α、IL-1、IL-6↑肝细胞合成APP（VEC、Mo、fibroblast）Stress思考题1．应激反应的主要特征？2．应激CA、GC分泌增多的代偿意义和不利影响。3．应激时体内物质代谢变化如何？4．应激性溃疡的特点和发生机制？5．何谓热休克蛋白？