李小峰 类风湿关节炎治疗理念

类风湿关节炎治疗理念山西医科大学第二医院李小峰前言类风湿关节炎的病因及发病机理尚不清楚，目前仍无根治方法，但早期、正规治疗能使绝大多数病人病情得到完全缓解，正常生活，虽然不能治愈，但就目前的治疗方法和策略完全能够达到带病生存，即终身伴随性疾病的目的。治疗目标1、完全缓解（无关节肿痛、血沉正常）2、疾病低活动度（关节评分DAS28<2.6）SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2013Oct25.doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573.[Epubaheadofprint]84.Lancet.2012;378:1712-1720.(Swefottrial)85.AnnRheumDis.2013;72:72-78.(tREACHtrial)86.ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.(TEAR)87.AnnRheumDis.2013;72:851-857.(NEO-RACo研究)88.NEnglJMed.2013;369:307-318Swefot研究设计vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720258例对MTX反应不佳的早期RA患者随机MTX+HCQ+SSZ联合治疗组（n=130）0月EULAR良好反应率MTX+英夫利西单抗联合治疗组（n=128）6月12月18月24月Swefot研究是一项随机、非双盲、平行分组的临床研究，在对MTX反应不佳的早期RA患者中，比较传统DMARDs联合和生物制剂联合MTX的疗效。Swefot研究结果(1)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720无论是2年时的ACR反应还是EULAR反应，两治疗组均无显著差异3301020304050反应率（%）ACR204022ACR503014ACR701631EULAR良好反应386050EULAR良好及中等反应59MTX+HCQ+SSZ，n=130MTX+英夫利西单抗，n=12870P值均>0.05Swefot研究结果(2)vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720传统治疗组的影像学进展（24月时校正的Sharp评分自基线的改变）较生物制剂治疗组更为显著，7.23vs4.00，P=0.009＊组内与基线比较P<0.0001，配对秩检验MTX+HCQ+SSZ联合治疗组MTX+英夫利昔单抗治疗组总Sharp评分自基线的改变基线12个月24个月Swefot研究结论vanVollenhovenRF,etal.Lancet.2012May5;379(9827):1712-1720对于MTX治疗失败的患者，添加英夫利西单抗治疗是一种有效的选择。尽管24月时接受英夫利西单抗治疗患者的影像学进展更为缓慢，但24个月时英夫利西单抗的临床疗效并未显著优于传统DMARDs联合治疗，且费用昂贵，选择时应权衡利弊。因此，对于MTX治疗失败的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一种合适的治疗选择。tREACH研究：三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药研究目的：使用tREACH试验的一年数据，在早期RA患者中， 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 ①三联DMARDs和MTX单药治疗以及②口服糖皮质激素(GCs)桥接疗法和单剂GCs肌肉注射的疗效。研究方法：入选tREACH(随机单盲的临床试验)的早期RA患者281例(根据Visser预测模型，如果进展为持续性关节炎的可能性>70%，则患者纳入本研究)，随机分组治疗A:DMARDs三联(MTX25mg+SSZ2000mg+HCQ400mg)联合肌注GCs；B:DMARDs三联联合口服GCs递减治疗；C:MTX25mg联合口服GCs递减治疗。所有三组患者均采用严密控制策略，每3个月进行疾病活动度评价并相应调整治疗。评价随时间变化的DAS和HAQ改善情况。AnnRheumDis.2013;72:72-78tREACH研究:三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药研究结果：(A组91例，B组93例，C组97例；女性患者占68%，平均病程为166天(95%CI:156–177))①三个月时，三联治疗组的疗效优于MTX单药组。②校正基线特征后，12个月时三联治疗对DAS的改善优于MTX单药治疗组（P=0.044）。③12个月时两种GCs桥接治疗对于HAQ和DAS的改善无显著差异。研究结论：在早期RA患者中，12个月时DMARDs三联治疗的疗效优于MTX单药。AnnRheumDis.2013;72:72-78755例早期侵袭性RA患者随机(E:T=2:1)初始联合治疗组（376例）升级联合治疗组（379例）依那西普+MTX组n=244（IE组）HCQ+SSZ+MTX组n=132(IT组）依那西普安慰剂+MTX组n=255例(SE组)HCQ和SSZ安慰剂+MTX组n=124（ST组）0周（基线）24周(SE和ST组DASESR≥3.2)将安慰剂换为药物治疗48周102周48周-102周的DAS-28ESR评分TEAR研究设计ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究是一项为期2年的随机双盲研究，采用2X2析因设计，在早期RA患者中，评价添加依那西普能否改善2年时的治疗结局。TEAR研究结果24周时，初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低DAS28-ESR评分(4.6vs3.6，P<0.0001)，两种联合 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 之间无差异。在48至102周期间，不论哪种联合方案，初始联合治疗组与升级联合治疗组的DAS28-ESR评分均无差异(3.2vs3.2，P=0.75)。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.TEAR研究结论在48-102周期间，MTX+HCQ+SSZ联合组与MTX联合依那西普组的DAS28-ESR评分无差异，无论是初始联合治疗还是升级联合治疗。对早期RA患者，在初始MTX治疗的基础上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一种有效的治疗策略。ArthritisRheum.2012;64:2824-2835.MTX+HCQ+SSZ三联治疗与MTX+依那西普的疗效比较一项为期48周的多中心、双盲、非劣效性研究每6周检测实验室指标和不良事件；入组时和每12周进行HAQII调查，并评价关节疾病活动度和疼痛；入组时和每24周计算DAS28评分。24周时DAS28降低≥1.2则维持原治疗方案；如DAS28减少不足1.2则转换为另一种治疗方案。如果出现了不能耐受的副作用，SSZ减量至1g/天。NEnglJMed.2013;369:307-318MTX反应不佳的活动性RA患者—≥18岁—符合1987年ACR 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 —MTX15-25mg治疗至少12个月—DAS28≥4.4随机MTX+依那西普+HCQ和SSZ安慰剂随机时的MTX剂量；依那西普50mg/周注射MTX+HCQ+SSZ+依那西普安慰剂随机时的MTX剂量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周内1g/天，随后2g/天患者均服用NSAIDs和固定剂量的强的松(≤10mg)基线12周24周36周48周DAS28自基线的改变患者数353309MTX+HCQ+SSZ三联的临床疗效不劣于MTX+依那西普NEnglJMed.2013;369:307-31848周时两组DAS28自基线的降低差异为0.17±0.15，三联治疗降低DAS28评分的程度不劣于MTX+依那西普治疗，差异95%可信区间的上限0.41低于既定的非劣效性界值0.60。三联治疗组MTX+依那西普治疗组周平均DAS28评分两组需要转换治疗的患者比例相当NEnglJMed.2013;369:307-31824周时两组DAS28均较基线显著降低（P=0.001）。两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当；三联组为27.0%(44/163)，MTX+依那西普组为26.7%(44/165)。转换治疗后，48周时患者的DAS28自基线显著降低（P<0.001）。始终三联治疗三联转换为依那西普治疗始终依那西普治疗依那西普转换为三联治疗平均DAS28评分研究结论NEnglJMed.2013;369:307-318在MTX反应不佳的活动性RA患者中，MTX+HCQ+SSZ三联治疗的临床获益不劣于MTX+依那西普NEnglJMed.2013;369:384-385BeSt研究AnnRheumDis2011;70:1039–1046.治疗特色“周期联合、免疫调节”新理念、新方法治疗方案强化治疗—是关键维持治疗—是灵魂一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标）1、非甾体抗炎药美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等特点：是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，达到目标后可停用。2、激素强的松、得宝松、甲强龙等　　特点：可以快速消除炎症镇痛，改善症状，价格便宜但要承担较多药物的副作用，作为桥治疗是很好的手段，但尽可能短期使用，尽早停药。3、生物制剂益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等；　　特点：迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解）1、DMARDs为缓解病情药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等　　特点：起效慢，一般需三个月，需长期服用，要周期联合，但可根据病情进行上下台阶增减用量，部分病人可以停药，但要长期随访观察。2、生物制剂益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等　　特点：迅速缓解病情，副作用小，可长期应用，如果经济条件允许是目前维持治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍然有效，但要严密随访排查感染和其它疾病。RA的治疗策略探索减药和停药的策略?发作型约占15%左右疾病活动度时间间断发作型可间隔多年疾病活动度时间持续进展型大多数疾病活动度时间RA治疗上下台阶策略RA的治疗策略轻度患者上台阶策略:RA的治疗策略轻度患者下台阶策略:RA的治疗策略中重度患者下台阶策略：RA的治疗策略★中重度患者下台阶策略的原则：快速达到目标化治疗初期就采用2-3种DMARDs药物联合治疗必要时可以增加小剂量激素和生物制剂争取三个月内达到临床缓解减药时先减激素和生物制剂，病情稳定半年以上，再减DMARDs药物。RA的治疗策略★上下台阶策略解决的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：临床医师减药和停药的时机问题★上下台阶策略的优点：有效地避免了盲目联合，过度用药RA的治疗策略随诊周期检查项目备注每3周血常规、血沉每3个月肝肾功、RF、CRP每6个月免疫功能、CD4+Th细胞亚群、长期应用生物制剂者应拍胸部正位片每1年类风湿系列、双手正位片随诊 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ：严密随访是治疗RA的关键，患者应“三周”随诊一次，每次就诊需进行DAS28评分，半年后可根据病情适当延长随访周期。注意事项：一、功能锻炼1、提高患者体内生物激素水平，起到一定治疗作用，可以减少用药量。2、预防骨质疏松3、维持和改善关节功能4、愉悦心情、增强体质锻炼方法：选其中一种方式1、游泳每天连续游1000米（可循序渐进）2、步行每天1小时（连续）3、跑步每天30分钟（连续）二、本病与“风”和“湿”并无直接关系，患者不必担心怕风怕凉。三、饮食上无特殊禁忌，但应避免服用增强免疫力的保健品或中成药。