解析NCCN非小细胞肺癌临床实践指引2010版作者北京大学

解析《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010版）》作者：北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院胸部肿瘤内科王志杰王洁日期：2010-04-05分期修订《指南》采用了2009年国际肺癌研究学会（IASLC）推荐的最新TNM分期系统。该分期系统纳入 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 的NSCLC病例数达68463例，修订主要体现在T分期和M分期中，N分期无变化，具体包括：①肿瘤≤7cm为T2，＞7cm为T3，同时将T1和T2各分为a、b两个亚组，即T1a≤2cm，T1b>2cm且≤3cm，T2a>3cm且≤5cm，T2b>5cm且≤7cm；②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4降级为T3，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M降级为T4；③恶性胸水或恶性心包积液由T4升级为M1a，远处转移变更为M1b。总体分期也相应更新，T2aN0M0和T2aN1M0分别由ⅠB、ⅡB期变更为ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期降级为ⅢA期（见上图）。新的TNM分期系统更好地体现了不同期别的预后差异，但因其主要建立于回顾性分析的基础上，对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。早期NSCLC的治疗手术切除根治性手术是早期NSCLC患者的首选治疗手段，但对部分基础条件差的患者无法行根治性手术，若能行根治性放疗或局限性手术切除，可提高其5年生存率。因此，《指南》推荐，对于Ⅰ期和Ⅱ期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者，可行根治性放疗或局限性手术切除（2A类推荐），并对手术和放疗原则进行了限定。其中，局限性手术切除包括肺段切除术（首选）或楔形切除术，仅用于三类特殊人群：①可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受根治术；②周围型结节管肺泡癌或CT显示结节磨玻璃样改变≤2cm，并至少符合组织学类型为单纯细支气≥50%中的一项；③影像学随诊证实肿瘤倍增时间≥400天（2B类推荐）。辅助治疗《指南》进一步明确了术后辅助治疗的应用人群。《指南》不再推荐将辅助化疗作为ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治疗选择。ⅠA期术后切缘阳性的患者实际上仍属于早期，二次切除成为首选的治疗方式，直接同步化放疗仅作2B类推荐，无论手术还是化放疗后均不再建议行辅助化疗。对于ⅠB期切缘阳性的治疗以及Ⅱ期的辅助化疗，《指南》无更新。高危ⅠB在原有基础上新增了肿瘤>4cm、脏层胸膜受累、Nx（无法 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 淋巴结状态）三项。根据CALGB9633研究的亚组分析结果，《指南》建议对肿瘤>4cm的人群进行术后辅助化疗。脏层胸膜受累提示手术切缘距离肿瘤偏近，可能导致切除不充分，而Nx则提示淋巴结可能清扫不足，该二人群的复发风险高于非高危ⅠB期患者，因此建议予以辅助化疗，但是《指南》并未提供高级别的循证医学证据。对于有不良因素（淋巴结清扫不充分、淋巴结囊外侵犯、多站淋巴结阳性以及切缘不足）并且切缘阴性的ⅡA、ⅡB期患者的同步放化疗，由于专家组意见分歧较大，《指南》中推荐级别降为３类。T3Ⅱ期的治疗属于《指南》中T3Ⅱ期的概念有所拓展，包括了>7cm的肿瘤、同一肺叶卫星结节（原T4）以及直接侵犯胸壁或纵隔胸膜的T3。T3>7（肿瘤＞7cm）、T3satell（同一肺叶中有分开的结节）的治疗模式为完全性切除+术后辅助化疗。对于侵犯胸壁、纵隔或接近气管的T3Ⅱ期肺癌，如果术前评价为可切除，首选肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结清扫。如果术前评价为不可切除，首选同期放化疗，2～3个周期化疗和40Gy放疗后重新评估手术切除可能性，如果可切除则行手术，如果不可切除则继续放化疗。局部晚期NSCLC的治疗局部晚期NSCLC主要指ⅢA期、ⅢB期肿瘤，包括侵犯胸壁、接近气道或纵隔重要脏器（T3～4），N2或N3站淋巴结阳性，以及肺上沟瘤和孤立肺结节。A期的治疗A期NSCLC具有手术根治的可能，多学科综合治疗仍然为推荐治疗模式，《指南》更新也集中于探讨最佳治疗模式。对T4N0～1ⅢA期患者，首先应由有经验的外科医生评价手术可能性，对可切除肿瘤的首选治疗手段为手术（1类推荐），也可选择术前行新辅助化放疗或化疗（2A类推荐），以达到降期及减少潜在微转移、改善无病生存的目的。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，推荐术后放疗和含铂方案化疗。N2淋巴结阳性包括两类，一为“偶然性”N2阳性，即术前未发现而在术后病理检查中发现阳性；另一为术前即已评价为N2阳性。对于“偶然性”N2阳性者，仍然推荐术后辅助化疗序贯放疗，因为局部复发是其最常见的复发模式，放疗应尽早开始，实际上部分中心的术后放疗照射野包含了切缘以减少局部复发。基于此，《指南》将原术后“纵隔放疗”中的“纵隔”二字删除，改为“术后放疗”。对于术前即已评价为N2阳性者，《指南》重新阐述了T3N2M0的治疗，对T3＞7仍然建议在新辅助化放疗或诱导化疗后进行手术可能性评估，而对其他T3N2M0则推荐行根治性同步化放疗，不再中途进行手术可能性评估。研究已证实，对N2阳性的NSCLC，诱导化放疗后外科切除不能提高总生存率，亚组分析显示，接受肺叶切除者生存优于直接同步化放疗，但全肺切除者生存则劣于直接同步化放疗。因此，《指南》不再推荐对这部分患者考虑手术。ⅢB期的治疗《指南》采用了新TNM分期系统，对ⅢB期NSCLC的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 述也有了相应更新，主要包括：可切除不伴卫星灶的肿瘤（T3～4N0～1M0）进入ⅡB或ⅢA期，伴胸腔积液的肿瘤进入Ⅳ期，不伴胸腔积液、不可切除的肿瘤以及N3肿瘤仍为ⅢB期，这四部分的处理与2009版NCCN指南基本一致。原可切除伴卫星灶的NSCLC，根据卫星灶所处肺叶不同分别进入ⅡB、ⅢA或Ⅳ期，其治疗见肺结节部分。肺上沟瘤的治疗肺上沟瘤位置较为特殊，因此被单独列出。肿瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂丛神经上干（颈8或以上）或包绕锁骨下动脉为T4，而无上述证据时则为T3。由于T3或T4有时难以区分，所以2009版NCCN指南未将二者区别对待。但实际上，T3期肺上沟瘤是明确可切除的，因此，《指南》对这部分肿瘤单独列出了治疗 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 ，即同步化放疗后行手术切除，并序贯辅助化疗。T4期肺上沟瘤则被分为可能切除和不可切除两组，后续的治疗流程与2009版NCCN指南一致。肺结节的处理肺内的转移性结节虽称之为“转移”，但与恶性浆膜腔积液或其他脏器转移相比，预后明显不同，可手术切除，有治愈的可能。根据新分期系统，《指南》将肺内的转移性结节细分为三种：与原发灶同一肺叶（T3）、同侧肺但不同肺叶（T4）以及对侧肺内转移（M1a），并分别提出了治疗原则。对于前二者，如果原发灶可切除，《指南》推荐行手术治疗，对术后切缘阴性者行辅助化疗，对切缘阳性、能耐受者建议行同步化放疗。对于对侧肺内转移，《指南》推荐了两种治疗模式。一为术前行新辅助治疗（包括诱导化放疗或诱导化疗），术后切缘阴性者可观察，或根据患者对术前化疗的敏感性和耐受性选择辅助化疗方案；切缘阳性者若术前未行放疗，术后应先行放疗，否则进行挽救化疗。另一为直接手术治疗，对术后切缘阴性者行辅助化疗，切缘阳性者则行同步化放疗序贯化疗。对于孤立性肺转移，如果原发灶和转移灶均可治愈，《指南》推荐均按原发癌分别进行处理。复发和转移性NSCLC的治疗由于恶性胸腔积液或心包积液的治疗和预后与晚期NSCLC更加接近，因此新TNM分期系统将其列为Ⅳ期，其处理原则也与步更新。孤立脏器转移众多研究证实，孤立的脑转移可以从手术中获益，加用全脑放疗（WBRT）能延长总生存期，因此《指南》将手术切除脑转移灶+WBRT列为1类推荐。一项荟萃分析显示，对于有1～3个脑转移灶的患者，WBRT后加用立体定向放射放疗（SBRT）可以延长总生存期，但有可能增加神经系统损伤，这方面证据尚不充足，因此《指南》将WBRT后加用SBRT仅作为2B类推荐。对于不能接受脑转移灶手术的患者，仍然推荐给予SBRT±WBRT（2A类推荐）。孤立的肾上腺转移约占肺癌病例的33%，关于是否可先行转移灶切除，专家组分歧较大，因此《指南》仍作为3类推荐。另外，由于放疗（三维适形放疗或SBRT）或射频消融对于不能手术的早期肺癌可以带来积极的生存获益，因此《指南》对肾上腺转移灶的处理由“切除”改为“局部治疗”，即除手术之外尚可选择放疗或射频消融等治疗方法。对于解剖学上可切除但由于其他原因无法手术的患者，《指南》建议采用SBRT处理原发灶，但由于尚缺乏高级别的临床证据，因此仅作为2B类推荐。对于解剖学上不可切除者，《指南》无更新。一线治疗近年来，随着诸多临床研究结果的公布，Ⅳ期NSCLC一线治疗的选择范围明显扩大。《指南》根据患者体能状况（PS）对一线治疗做出了相应推荐。对于PS为0～1的晚期NSCLC有5种推荐：化疗（1类推荐）、对适合人群的贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐）、对适合人群的培美曲塞+顺铂（1类推荐）、西妥昔单抗+长春地辛/顺铂（2B类推荐）、对表皮生长因子受体（EGFR）突变者的厄罗替尼（2A类推荐）。在前四条推荐中，《指南》基于研究数据更新对部分适合人群及推荐级别进行了修改，例如，将“无脑转移”从贝伐珠单抗适合人群中去除，明确指出培美曲塞+顺铂不适用于鳞癌患者，西妥昔单抗联合化疗的推荐级别降为2B类。《指南》再次明确推荐对EGFR突变者使用厄罗替尼。已有多项研究证实，EGFR突变者接受吉非替尼或厄罗替尼一线治疗可能获得较好疗效。来自亚洲的IPASS研究显示，EGFR突变者接受吉非替尼一线治疗的疾病进展风险较紫杉醇+卡铂治疗低，但无突变者则相反。对于PS≥2的晚期NSCLC，《指南》主要有两方面变化。首先，对于PS为2的患者，可选择铂类为基础的两药联合化疗，但应选择性给予足量顺铂，因为这部分人群对化疗的耐受性可能较差。其次，IPASS研究的入组患者中包括了PS=2的晚期NSCLC患者，这部分人群若存在EGFR突变，一线使用吉非替尼仍可获益。另外，日本的一项Ⅲ期研究显示吉非替尼一线治疗获益同样存在于PS为3～4的人群。由于吉非替尼在美国未上市，因此《指南》推荐同类的厄罗替尼一线用于EGFR突变的PS≥2的晚期NSCLC患者。从《指南》看，厄罗替尼适用于EGFR突变的各种PS评分的患者，但数项研究结果显示，KRAS突变的患者不能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益，因此《指南》再次强调对于这部分人群应首先考虑厄罗替尼之外的治疗。维持治疗由于一线化疗仅持续4～6个周期，后续是观察还是维持治疗成为近年关注焦点之一，诸多的临床试验也应运而生。《指南》根据这些研究结果指出，维持治疗或观察均为可行，并将维持治疗分为两类：①继续维持治疗，指在一线治疗4～6个周期之后，如果无疾病进展，使用至少一种一线治疗曾用药物进行治疗；②换药维持治疗，指在一线治疗4～6个周期之后，若无疾病进展，使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于继续维持治疗。基于ECOG4599、FLEX、JMEN研究，《指南》推荐的继续维持治疗药物包括：①贝伐珠单抗（1类推荐），但须在4～6个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用；②西妥昔单抗（1类推荐），但须在4～6个周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗后使用；③培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者。对于换药维持治疗，《指南》推荐级别均不高：①培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者；②厄罗替尼（2B类推荐）；③多西他赛（3类推荐）。前二条推荐证据来自JMEN研究和SATURN研究。多西他赛维持治疗的证据不足，专家组意见分歧较大。二线治疗厄罗替尼已被《指南》推荐用于EGFR突变患者的一线治疗，那么失败后治疗方案如何选择，目前尚无高级别的循证医学证据可供参考。由于铂类是治疗NSCLC的主要用药，其疗效明确，轻易放弃会比较可惜。因此，专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案（2B类推荐）。另外，BR.21研究亚组分析显示，EGFR突变患者有可能从厄罗替尼二线治疗中获益，而且获益人群包括PS为3的患者，因此，专家组认为PS=4的患者也可能会从中获益，但仅限于EGFR突变的人群。培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛相当，腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛。但不良反应较少，《指南》指出培美曲塞用于美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的临床实践指南是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。随着最新的非小细胞肺癌（NSCLC）循证医学证据的公布，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010版）》（以下简称《指南》）也进行了相应的更新。下面就《指南》的更新作简要概述。检查及随访《指南》对这部分的修改不多，主要包括三个方面：①拟行手术的周围型孤立性癌结节，发生淋巴结转移的几率很低，应避免行术前有创检查，因此《指南》推荐对这部分人群首选在术中进行支气管镜检查，但出于谨慎，仅限于IA期（周围型T1abN0）人群；②支气管内镜超声-透壁针吸活检（EBUS-TBNA）已经被证实在疾病分期和纵隔病灶诊断方面具有优势，与CT及正电子发射断层成像（PET）相比具有更高的敏感性和特异性，因此《指南》建议在对Ⅰ期和Ⅱ期患者治疗前的评估检查方法中增加该检查（2B类推荐）；③由于目前尚无有力证据支持PET或脑MRI用于常规随访，因此《指南》不推荐这两项检查用于常规随访。在新的NSCLCTNM分期系统公布后，2010版《指南》可谓“千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面”。基于一些高级别的循证医学证据，《指南》推荐了许多新的治疗方式，但仍有相当一部分未达成共识，尚需要更多的临床试验验证和支持。当然，对于《指南》更新，国内学者也应该选择性地接受，在制定中国版指南时参考更多国内研究的证据，以更好地适用于中国人群。