新版GMP的主要变化与对策3 PPT课件

新版GMP的主要变化与对策（3）吴军2010.8北京赛科第七章验证与确认新概念的提出确认、验证状态维护、验证主计划验证寿命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ验证技术要求的提出设备验证、工艺验证、清洁验证主要变化项目第一百四十一条企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百四十二条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十三条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。主要变化项目第一百四十四条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：设计确认（DesignQualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；安装确认（InstallationQualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1713958689760_1；运行确认（OperationalQualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ；性能确认（PerformanceQualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。工艺验证（ProcessValidation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。主要变化项目第一百四十八条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十九条企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。验证管理的实施内容提示主题1：什么是验证？主题2:验证在药品制造中的作用主题3：什么是有效的验证？主题4：对验证管理中几个关键问题的思考主题5：如何做好企业的验证管理工作主题6：未来验证管理发展的趋势展望主题1：什么是验证？什么是确认与验证？“证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。”药品生产管理规范（1998年修订）“验证（validation）”定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。世界卫生组织（WHO）的GMP（1992年）“验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。”美国cGMP（2004年）“验证的定义如下：提供高度保证特定的生产工艺，能稳定地生产符合其预定的规格标准和质量性能，所建立的文件。”美国的生产工艺验证一般原则指南（1990年）确认：有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。什么是确认与验证？注：《药品生产质量管理规范》（第二次征求 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 稿)确认与验证的区别广义的系统，如工艺、检验方法证实、确认或验证Validation验证具体、针对的对象，如果设备、方法鉴定、属性认定Qualification确认适用范围语义英文名称名称主题2:验证在药品制造中的作用验证的意义系统设计设计确认系统安装、建造运行维护系统完善IQ、PQ、OP清洁验证、产品工艺验证、检验方法学验证验证状态维护验证的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：规范要求；提供高度的质量保证；生产过程的稳定性、可靠性；一种符合其预期规格和品质属性的产品。主题3：什么是有效的验证？符合验证定义要求？文件依据验证主计划/验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 /验证报告验证结果能提供系统、工艺过程持续稳定的高度保证证明进行各项参数的反复测试验证结果符合预定验证目标验证主计划/验证方案中设定的可接受标准设计规格/操作参数/产品标准规格制作、制造工作测试FAT安装确认IQ运行确认OQSAT设计验证DQ性能确认PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期验证通常被用“V字模型来覆盖验证的相关方面：验证大纲（ValidationMasterPlan）使用要求（UserRequirementSpecification）功能设计规范（FunctionalDesignSpecification）设计确认（DesignQualification）工厂接受测试（FactoryAcceptanceTest）现场接受测试（SiteAcceptanceTest)安装确认（InstallationQualification）运行确认（OperationalQualification）计算机验证（ComputerSystemValidation）工艺验证/确认(ProcessValidation/PerformanceQualification）清洁验证(CleaningValidation)分析方法验证(AnalyticalMethodValidation)验证文件范围：验证文件验证主计划验证的组织与实施设施设备验证程序工艺验证程序清洁验证程序检验方法验证程序计算机系统验证程序年度验证计划验证实施情况表/清单用户需求（URS）GMP风险分析（GMPRA）项目计划（P&QP）方案及空白记录实施结果、数据、记录验证报告设计确认（DQ）安装及操作确认（IQ&OQ）性能确认（PQ）工艺验证（PV）目前验证文件的缺陷分析:工艺验证工艺验证方案工艺验证目的与目标不明确对工艺验证批的生产、产品放行没有控制要求工艺阶段没有界定每一阶段工艺阶段没有设定关键参数和目标值范围观察项目与工艺目的不匹配工艺验证取样没有代表性工艺验证报告工艺验证参数没有回顾与评价没有一个工艺验证观测值的回顾、分析、评价与建议工艺参数数理统计分析验证偏差处理没有调查、分析、CAPA处理总结论没有提出工艺监控、改进方面的措施。分析：工艺控制——片剂混合输入的控制（减少输入的变化）处方批量确定批量、最大批量、最小批量颗粒水分、堆密度、粒度分布活性成分含量及其均匀性辅料：种类、比例、水分、粒度等混合机：类型、容积分析：工艺控制——片剂混合混合工艺投料：投料顺序、预混方法及时间混合：混合时间（混合时间、静置时间，时间校准）速度（档位或变频设定值、实际转速监测、电压）出料方法、落差高度容器类型、容器装量、静置取样时间分析：片剂工艺验证—混合工序混合粉（混合机内）均匀性：粒度分布色泽均匀度含量均匀度活性组分，特别是低剂量组分其他组分（代表性辅料）填充性：堆密度流动性混合粉（周转容器内）均匀度落差分层静置分层混合粉（压片机加料斗、料盘）混合机均匀性取样TopViewThreedimensionFrontView123475689101234756891012347568910figure5-3微生物限度测试MicrobiologicalpuritytestTopmiddlebottom中间料桶混合均匀性主题4：对验证管理中几个关键问题的思考验证方法的选择验证状态维护实施再验证实施验证的方法验证手段预验证同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证验证时机验证方法预验证（前验证）：验证时机：正式投产前的质量活动。作用：系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。用途：新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用预验证。验证方法同步验证：验证时机：在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。作用：特殊监控条件下的试生产，对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。用途：采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。验证方法回顾性验证：验证时机：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。作用：以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾其工艺条件是否可证实其控制条件的有效性。用途：有足够连续合格批次的生产数据，用于有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明。验证方法的适用性选择选择的原则法规的符合性设备的稳定性及可靠性产品的质量特性控制的准确性质量风险验证的成本验证方法的选择否否不强烈推荐不适用不适用回顾性验证可以使用极力推荐可进行评估，确定验证的范围和深度有足够的数据条件下可接受适用推荐同步验证最佳过于严格要求不适用最佳较佳预验证变更（重要）变更（轻微）现有产品产品转移验证的策略验证的类型验证状态的维护验证状态的维护的意义强调对验证结果的转化与控制；强调验证是始终贯穿药品生产全过程；强调验证是GMP中技术与管理相结合。验证状态的维护验证状态的维护的方法预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）再验证的类型与方法再验证发起的理由：变更性再验证定期实施的重新验证系统回顾，发现恶化趋势时验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展…)再验证的方法重新实施验证（全部或补充）回顾性验证再验证再验证计划-应制定年度的再验证计划，需再验证的设备/工艺/系统的清单概述，组织机构，时间安排，文件要求-再验证计划必须得到批准再验证再验证方案－再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估－再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案－再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求主题5：如何做好企业的验证管理工作验证的准备资源配置（软件、硬件、物料）正确的计划、方案有机协调过程的严格实施偏差调查补充计划或方案验证的文件要求验证组织机构成立文件验证管理程序（公用工程及设备、工艺验证、检验方法验证、清洁验证）验证计划验证方案验证实施记录验证报告或总结主题6：未来验证管理发展的趋势展望未来验证管理发展的趋势（1）FDA工艺验证指南（2008年11月）工艺验证三个阶段第一阶段；工艺设计第二阶段：工艺确认设备的稳定性（设备确认）工艺的稳定性（工艺确认）第三阶段：工艺控制（持续的工艺确认）不同工作阶段的工艺验证1处方前的研究：API和关键辅料2第一阶段：产品设计与开发第二阶段：工艺开发：中试实验室（临床）4第三阶段：中试生产5第四阶段：正式的工艺验证产品优化工艺特性：工艺 单元 初级会计实务单元训练题天津单元检测卷六年级下册数学单元教学设计框架单元教学设计的基本步骤主题单元教学设计 、工艺参数、相应参数批量生产用于临床使用评价关键工艺参数优化工艺工艺确认维持产品稳定性工艺重现性与一致性确认工艺变更管理不同阶段的工艺验证开发阶段批量产品设计1*产品表征产品选择工艺设计产品优化10*工艺表征工艺优化工艺确放工艺确放100*工艺验证工艺控制工艺再验证100-1000*处方开发临产批生产工艺开发产品批生产Source:ASTME2500-07Standard工程质量规范需求技术说明和设计核实接受和放行风险管理产品知识生产工艺知识法规要求公司质量要求运行和持续改进设计回顾变更控制ASTME2500-07模型验证管理发展趋势(2)未来验证管理控制的要素工程质量规范(GEP)科学和理解生产工艺质量风险管理关注于达到“仅当适用”角色和职责灵活与客观的确认质量源于设计持续改进谢谢