1、化学药品合成工艺研究、优化、工艺放大、过程控制与工艺研究--天津药物研究院--刘登科

1TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch天津药物研究院化学药品合成工艺研究、优化学药品合成工艺研究、优化、工艺放大、过程控制与化、工艺放大、过程控制与工艺研究工艺研究天津药物研究院刘登科2009.11.1北京2天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch讲解内容讲解内容1.前言2.实验室研究3.工艺放大研究3天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch一年多来的三件大事：†2007.10.1新的《药品注册管理办法》†过渡期品种集中审评†“重大新药创制”科技重大专项“十一五计划”1.1.前言前言4天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch品种范围：品种范围：†2007年10月1日前已由SFDA受理，但尚未完成审评的，原《药品注册管理办法》所界定的，中药注册分类8,9类注册申请。化学药品注册分类5,6类注册申请，包括同时按照注册分类3申报原料药，按照注册分类5或6申报制剂的化学药品。†不包括：中药，天然药物注射剂；2007.10.1前批临床，2007.10.1后申报生产的注册分类5的化学药品；2007.10.1前批临床，2007.10.1后提交临床研究资料的注册分类6的化学药品。5天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch面临的困境面临的困境▲药品审评超时▲▲推进新法规实施，建立和完善药品注推进新法规实施，建立和完善药品注册的管理的长效机制册的管理的长效机制第一任主任第一任主任1,0001,000多个多个第二任主任第二任主任2,0002,000多个多个第三任主任第三任主任23,00023,000多个（多个（20052005～～2007.10.12007.10.1））第四任主任第四任主任？？▲▲药品审评逐渐步入正轨药品审评逐渐步入正轨导致导致不利于不利于不利于不利于6天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch准备工作：准备工作：†技术要求：形成（4月21日定稿）†四次论证：医药界两院院士→药审专家→企业代表†机构：审评工作领导小组审评督查组，保证审评客观、公正、公平†原则：坚持依法行政的原则坚持严格把关的原则坚持公开、公平、公正的原则7天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch†比对资料（2008年1~4月）资料雷同资料雷同内容重复（真实性问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ）（内容重复（真实性问题）（79997999个撤个撤回）回）编造数据编造数据经费：经费：20002000万元万元药学药学药理毒理药理毒理临床试验临床试验筛查筛查1597715977件，等待审批件，等待审批8天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch审评的依据：审评的依据：†2008.6.3化学药品技术 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 等5个药品审评技术标准：†化学药品技术标准†多组分生化药技术标准†中药质量标准不明确的判定标准及处理原则†含濒危药材中药品种处理原则†化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准9天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch审评审评†化学合成†发酵†提取†动植物来源†多肽约约600600个个2008.5.25~302008.5.25~302008.6.16~212008.6.16~212008.9.23~252008.9.23~25关注：过程控制、制备规模、环境保护、结构确证关注：过程控制、制备规模、环境保护、结构确证专家审评意见表（原料药合成工艺及结构确证）内容制备工艺工艺选择有无文献依据或提供相关研究依据□有□无采用市售原料药粗品，或市售游离酸/碱一步成盐、精制制备原料药□符合要求□不符合要求如使用Ⅰ类溶剂，有无进行替代研究或有支持性资料□符合要求□不符合要求研发规模□符合要求□不符合要求综合评价认为工艺研究资料和内容是否存在严重缺陷□存在严重缺陷□不存在严重缺陷评审中有无建议在终产品中进行控制的工艺杂质与降解产物□有□无结构确证是否根据化合物的结构特点进行了全面的结构确证研究□符合要求□不符合要求方法的科学性□符合要求□不符合要求11天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch评审结果：评审结果：通过率小于30%治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂等高风险品种，对样品批量生产过程等进行现场检查和抽检，根据结果决定是否发给药品批准文号。（国家局)除此之外的其他注册申请在申请人获得药品批准文号后，组织对其进行生产现场检查和首批产品的抽检工作，检验合格后方可上市销售。（地方局）12天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch是否太严了？是否太严了？保证公众获得好的药品，保证企业正当的商业利益公众利益商业利益13天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch注册申报资料：注册申报资料：综述资料综述资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。●14天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch药学研究资料药学研究资料7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。●●▲▲▲15天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch药理毒理研究资料药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。16天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch临床试验资料临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。17天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch立项的目的与依据：立项的目的与依据：立题是否正确决定品种的命运存在的问题：●目的不明确●依据不充分●资料简单回答：为什么开发该品种？†围绕临床临床定位(特点)、安全性、有效性、耐受性、依从性†知识产权现状18天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch2.2.实验室研究实验室研究†文献调研及详尽的合成路线总结†工艺路线的选择†工艺路线的探索†工艺优化†工艺稳定性验证†提供临床前药理研究、 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 研究、制剂研究用样品†撰写申报临床研究资料研究工作的源头，必须做准、做细，使工艺落在实处。合成路线总结路线选择路线探索工艺优化工艺稳定性验证提供样品撰写申报临床研究资料20天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch查阅10多篇文献：OOH3C(H2C)5OH(CH2)6CH3OOH3C(H2C)5(CH2)10CH3OH1OOH3C(H2C)5OHN(CH2)8CH3OO5Orlistat521天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch查阅近20篇文献：NHNCONH2NHOCH3NCONH2O221Oxcarbazepine32222天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch查阅近10篇文献，主要有6条合成路线：HOHOHOOHHNOHOHOHVoglibose23天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch合成路线总结中应注意的问题：合成路线总结中应注意的问题：†几条路线†反应步骤†所用原料†反应条件†后处理方法†收率†专利尽可能总结出详尽的合成路线及相关信息24天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch工艺路线的选择中应注意的问题：工艺路线的选择中应注意的问题：†原料：是否易得、价格、是否特殊试剂†反应步骤及反应类型:(格式反应、F-C反应、重氮化反应)†工艺条件：高温、低温、高压、高真空、柱色谱……†成本†总收率†环保、劳动保护†专利侵权分析25天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch原料：原料：†易燃、易爆：Na、NaH、NaNH2、BuLi、乙醚、过氧化物（H2O2、KMnO4、HNO3、磺化）†ICH中一类溶媒：苯、CCl4等†易制毒：尤其是第一类、如1-苯基-2-丙酮、胡椒醛等†剧毒：氰化物，三氯化磷†是否易得：手性试剂、植物有效成分等26天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch†避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂：†药品注册的国际技术要求(ICH):Ⅰ类：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷，1,1,1-三氯乙烷27天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearchONCNOHOCromakalimFebuxostatClopidogrelGefitinib28天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch举例说明工艺路线选择中应注意的问题：举例说明工艺路线选择中应注意的问题：例一31天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch例二例二..盐酸文拉法辛（盐酸文拉法辛（VenlafaxineVenlafaxinehydrochloridehydrochloride））NHOH3COCH3CH3HCl文献报道的三种方法：方法一：以对甲氧基苯乙腈为原料，在正丁基锂和-78℃的条件下与环己酮进行缩合反应，再经还原及甲基化反应制得化合物，总收率为38％。32天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch方法二：对甲氧基苯乙腈与环己酮在氢化钾的参与下，在甲苯中进行缩合反应，经过滤、重结晶得α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈，再用NiCl2／NaBH4还原氰基得胺，最后经甲基化反应得化合物，总收率为50％。方法三：以苯甲醚为起始原料，经傅克酰化、胺化、还原、溴化、格氏反应等五步反应制得目标化合物，总收率为11％。33天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch例三例三..多烯紫杉醇（多烯紫杉醇（docetaxeldocetaxel））被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一，合成方法公认的不足有：步骤多、收率低、成本高、需要柱色谱纯化等不足，不利于工业化生产。34天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch例四例四..盐酸阿齐利特（盐酸阿齐利特（AzimilideAzimilidedihydrochloridedihydrochloride））CHNNNHOONaHCHNNNOO(CH2)4ClCHNNNOO(CH2)4ICHNNNOO(CH2)4NNCH3Pd/CH2NNNOO(CH2)4NNCH3ClOCHOClOCHNNNOONNCH3HCl最终产品ClNH2NaNO2HClClN2ClOCHOCuCl2ClOCHOClCH2COOC2H5CH3CH2ONaHClHCl+NH2NNHOOBr(CH2)4ClK2CO3NHNCH3HCl/CH3CH2OHClOCHNNNOO(CH2)4ClClOCHNNNHOOClOCHNNNOO(CH2)4NNCH3CH3CCH3NNNHOOCH3COCH3COCH3CCH3NNHNH2CONH2NHNH2CONH2NH2(II)(I)(II)(I)(III)H2NNH2H2O2HCl···36天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch选择的结果：选择的结果：综合考虑各种因素工艺放大，将工艺路线由简到难排序，为工艺试探和重新选择路线做好准备。37天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch工艺路线探索阶段的问题：工艺路线探索阶段的问题：重点在于：按选择的工艺路线所得的产物的纯度、杂质和结构是否准确较少考虑：成本、收率、工艺条件等初步结构确证：1HNMR、13CNMR，元素分析等38天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch常见溶剂在不同氘代溶剂中的化学位移值常见溶剂在不同氘代溶剂中的化学位移值氘代溶剂残余溶剂峰CDCl3(CD3)2CO(CD3)2SOC6D6CD3ODD2O7.262.052.507.163.314.79水brs1.562.843.330.404.874.79CHCl3s7.268.028.326.157.96(CH3)2COs2.172.092.491.552.152.22(CH3)2SOs2.622.522.541.682.652.71CH3OHCH3,s3.493.313.163.073.343.34OH,s1.093.124.0139天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearchONNOHNOFO40天津药物研究院TianjinInstituteofPharmaceuticalResearchONNOHNOFO � 讲解内容 SlideNumber3 品种范围： 面临的困境 准备工作： SlideNumber7 审评的依据： 审评 SlideNumber10 评审结果： SlideNumber12 注册申报资料： 药学研究资料 药理毒理研究资料� 临床试验资料� 立项的目的与依据： 2.实验室研究 SlideNumber19 查阅10多篇文献： 查阅近20篇文献： 查阅近10篇文献，主要有6条合成路线： 合成路线总结中应注意的问题： 工艺路线的选择中应注意的问题： 原料： SlideNumber26 SlideNumber27 SlideNumber28 SlideNumber29 举例说明工艺路线选择中应注意的问题： 例二.盐酸文拉法辛（Venlafaxinehydrochloride） SlideNumber32 例三.多烯紫杉醇（docetaxel）� 例四.盐酸阿齐利特（Azimilidedihydrochloride）� SlideNumber35 选择的结果： 工艺路线探索阶段的问题： 常见溶剂在不同氘代溶剂中的化学位移值 SlideNumber39 SlideNumber40