慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展

null慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展乙型肝炎对全球的影响乙型肝炎对全球的影响WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov全球有一半人口居于乙肝病毒感染高发区治疗目标治疗目标首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 临床治疗目的 短期 减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的正常。 长期 预防ALT的活动以避免因ALT活动导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌（HCC）的发生，最终延长生存期。 治疗进展治疗进展新药物的研发带来治疗的巨大进展，这些药物在安全性、疗效以及耐药性方面各具特点 实验室诊断方面亦获得进展 治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 必须随诊断、监控以及治疗方面的变化而调整null 目前的治疗水平“保肝”、降酶的利与弊 免疫调节剂 直接抗病毒药物 中药，草药抗病毒治疗与对症治疗的比较抗病毒治疗与对症治疗的比较抗病毒治疗 对症治疗抑制病毒复制改善肝脏组织学延长生存期是 否 是 否 是 否null有效的抗病毒治疗常常使ALT、AST迅速下降，肝细胞的炎症、坏死减轻，肝脏功能恢复。组织学数据：抗病毒治疗对慢性乙型肝炎肝脏组织学的长期影响组织学数据：抗病毒治疗对慢性乙型肝炎肝脏组织学的长期影响组织学改善持续一年 长期的组织学改变nullnull肝纤维化四级病例改进比例 To stage 3 in 23 (31%) To stage 2 in 26 (35%) To stage 1 in 23 (31%) To stage 0 in 3 (4%) Poynard et al, Gastroenterology 2002; 122:1303-1313Stage 4 Stage 3 Stage 2 Stage 1 Stage 0丙型肝炎抗病毒治疗后肝纤维化逆转 拉米夫定/安慰剂治疗52周对肝脏炎症-坏死的影响拉米夫定/安慰剂治疗52周对肝脏炎症-坏死的影响以队列评估的方式判断肝脏坏死-炎症的改变 所有的病人均有两次肝脏活检36766330218210463856134020020406080100拉米夫定 100 mg安慰剂病人 (%)7137826LaiDienstagTassopoulosSchalmSchiff改善 恶化拉米夫定治疗52周对肝脏纤维化的影响拉米夫定治疗52周对肝脏纤维化的影响对肝脏纤维化进行的队列评估拉米夫定治疗或许可以阻止肝硬化的发生 治疗一年, 一项III 期研究拉米夫定治疗或许可以阻止肝硬化的发生 治疗一年, 一项III 期研究综合数据: (Lai et al, Dienstag et al; Schalm et al. 1998) Goodman et al; 1999.02468101.8拉米夫定7.1安慰剂进展到肝硬化的病人 (%)p = 0.04阿德福韦快速显著的抑制HBV DNA 阿德福韦快速显著的抑制HBV DNA aWilcoxon Rank-Sum TestMacellin P, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 806-814 Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 798-805阿德福韦良好的生化学，病毒学及血清学应答 HBeAg+病人(大于48周的结果)阿德福韦良好的生化学，病毒学及血清学应答 HBeAg+病人(大于48周的结果)Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003: 348: 808-816. Marcellin et al, AASLD 2002ALT 正常化HBV DNA < 2.6 log copies/mlHBeAg 阴转HBeAg血清转换Kaplan-Meier estimates阿德福韦治疗48周的肝脏组织学改善情况阿德福韦治疗48周的肝脏组织学改善情况p<0.001病人 (%) PLBADV 10PLBADV 10HBeAg+HBeAg-p<0.00148周未行肝脏活检/无法评估 = 无改善Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 阿德福韦治疗后炎症-坏死的改变 - 治疗48周的队列评估阿德福韦治疗后炎症-坏死的改变 - 治疗48周的队列评估p<0.001p<0.001HBeAg+HBeAg-改善恶化病人 (%) 4280513ADV 10PLBPLBADV 1041713413402002040608060Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 阿德福韦治疗后纤维化的改变 - 治疗48周的队列评估p<0.001p<0.001阿德福韦治疗后纤维化的改变 - 治疗48周的队列评估2441261430201001020304050PLBADV 10 改善恶化2548384PLBADV 10 病人 (%)40HBeAg+HBeAg–Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 抗病毒治疗对慢性乙型肝炎肝脏组织学的长期影响抗病毒治疗对慢性乙型肝炎肝脏组织学的长期影响组织学改善持续一年 长期的组织学改变干扰素治疗病人的长期随访研究干扰素治疗病人的长期随访研究强调生存、并发症、和应答的病毒学标志； 缺乏有关组织学的前瞻性研究的数据； 随访的时间不一。 拉米夫定的延长研究的设计拉米夫定的延长研究的设计病人：在III 期临床验证 (feeder中服用拉米夫定一年，但仍未出现HBeAg血清学转换（HBeAg阳性或抗-HBe阴性； 病人：接受开放的拉米夫定治疗，直到发生HBeAg血清学转换和HBV DNA阴转； 最长治疗时间设定为5年； 如果HBV DNA达到 0.7 MEq/mL (Chiron)，选择重新治疗； 对拉米夫定开放治疗2年后的数据进行 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 。拉米夫定--长期随访的研究设计拉米夫定--长期随访的研究设计拉米夫定1 (feeder study)拉米夫定无拉米夫定治疗 (平均4个月)0 1 2 3 4 5Bx = 活检 Y = 评估YMDD 变异1 Dienstag et al 1999, Schalm et al 2000, Schiff et al 2002Bx Bx Y0 1 Bx Y Y Y病人病人n = 72 有治疗前活检并且由第二次肝脏活检(在随机化治疗和24周开放治疗结束时)n = 179 在之前的研究中服用拉米夫定的病人n = 63 保存有血清可以确定 YMDD 是否变异的病人Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17HBV YMDD 变异HBV YMDD 变异用来分析HBV YMDD变异的血清，要求病毒滴度S在最低检测线以上（PCR方法，检测线为500 copies/mL ） 回顾性地将病人分入以下组别: 无HBV YMDD变异 (n = 22) HBV YMDD变异 <1 年 (n = 9) HBV YMDD变异 1-2 年 (n = 10) HBV YMDD变异 >2年 (n = 22) 根据病人发生HBV YMDD变异的时间长度，分析安全和有效性数据，来判断HBV YMDD变异临床的意义Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17验证-坏死评分HAI改变 (2 分) (治疗前和24个月开放治疗结束相比较) 评分改善的病人 (%)35/637/631/10评分恶化的病人(%)5/95/10验证-坏死评分HAI改变 (2 分) (治疗前和24个月开放治疗结束相比较)3/228/2217/221/222/9Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17桥状纤维化的变化 (治疗前和24个月开放治疗结束相比较)桥状纤维化的变化 (治疗前和24个月开放治疗结束相比较)桥状纤维化改善的病人 (%)12/193/33桥状纤维化恶化的病人 (%)1/25/95/61/23/11Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17肝硬化的改善和进展 (24个月的结果)肝硬化的改善和进展 (24个月的结果)17% 的病人 (11/63) 治疗前有肝硬化的证据; 73% (8/11) 的肝硬化病人有改善 (进步到 0期, n = 1；进步到 1期, n = 2；进步到 3期,n = 5) 各组病人的改善情形: 无 YMDD变异 2/3 YMDD 变异< 1 年 2/3 YMDD 变异1-2 年 2/3 YMDD 变异> 2 年 2/2 仅有1例病人(YMDD < 1 year)进展到肝硬化 (1/52; 2%)Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17肝脏纤维化的可逆性肝脏纤维化的可逆性肝脏纤维化是一个动态变化的过程 细胞外基质的沉积和肝脏重塑之间的平衡即可逆性 可逆性在刺激因素/病因去除后出现: 酒精，自身免疫性肝炎的免疫抑制剂治疗， 血色沉着病的放血治疗，丙型肝炎的干扰素治疗小结－组织学小结－组织学经过中位数为3.5 年的随访，发现56% 的病人在炎症坏死评分有改善，同时仅11% 出现病情恶化． 没有YMDD变异的病人改善的比例最高，达77%；而且病情恶化的比例最少，只有5%． 在没有YMDD变异的病人组织学改善最理想，但在某些即使发生了YMDD变异的病人也有组织学的改善．小结－组织学小结－组织学63% 的病人桥状纤维化得到改善(无YMDD 变异为83%， 有 YMDD 为54% ) 只有３例病人(9%) 进展到桥状纤维化：全部均为YMDD 变异超过２年的病人． 73%的病人肝硬化得到改善． 只有１例病人(2%)进展到肝硬化（有 YMDD变异）． 阿德福韦治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人总的Knodell评分变化 （从基线开始） 96周肝脏活检的病人 阿德福韦治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人总的Knodell评分变化 （从基线开始） 96周肝脏活检的病人Change in Knodell Score Week 48Week 48Week 48-5-4-3-2-10+1+20%Week 96Week 96Week 96PLB - 10 mg10 mg - 10 mg10 mg - PLBN=21 N=21 N=19 N=19 N=9 N=9阿德福韦耐药阿德福韦耐药耐药的出现较晚并且少见。 1年 0% 2 年 <2% 3 年 <4%* *Qi et al, EASL 2004结论结论组织学的结果提示拉米夫定长期抗病毒治疗可使肝脏组织的炎症坏死和纤维化过程得到持续改善或稳定。 YMDD变异的出现可能降低已经发生的组织学应答。 阿德福韦治疗2年的组织学数据是令人鼓舞的。 在某些病人，持续的YMDD变异状态或许提示有必要加用阿德福韦。(Perrillo et al, Peters et al, Gastroenterology 2004)拉米夫定长期治疗肝硬化患者拉米夫定长期治疗肝硬化患者CALM:Cirrhotic Asican-Pacific Lamivudine 覆盖台湾, 香港, 中国大陆, 新加坡, 泰国, 马来西亚, 澳大利亚, 新西兰, 菲律宾等41个中心 目的：比较服用拉米夫定 100mg/d与安慰剂的 CHB相关肝硬化患者发生疾病进展的时间 患者：651 例有病毒复制以及肝硬化证据的CHB 接受最长达5年的治疗疾病进展发生率疾病进展发生率* 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation(18%)(7.8%)自发性腹膜炎 0 0基线ALT 水平不影响CHB肝硬化病人 对拉米夫定的治疗应答基线ALT 水平不影响CHB肝硬化病人 对拉米夫定的治疗应答23%17%16%14%6%12%5%0%0%10%20%30%40%5xULN(n=40)基线ALT水平出现临床终点的患者比例%安慰剂拉米夫定null21%9%null野生型 (n=221)YMDD变异 (n=209) (49%)随机分组后时间 (月)YMDD变异与疾病进展的关系疾病进展 （%）安慰剂 (n=215)YMDD变异 野生型安慰剂5%13%21%null10%4%null10%5%抗病毒治疗改进肝组织学 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 抗病毒治疗改进肝组织学总结无论何种病原 无论何种有效抗病毒药物 无论时间是1年，还是2-3年 无论是处于慢性活动性肝炎还是肝硬化阶段null 有效的抗病毒治疗可使肝脏炎症 坏死减轻，肝脏组织学得到改善， 肝纤维化逆转，疾病进展延缓。 抗病毒治疗是乙肝治疗的关键前景：联合治疗前景：联合治疗无理想方案 未来可能交替（Rotation）循环(Cycle Treatment) 现阶段二种模式：耐药后加药和同时联合预防耐药产生ADV耐药的累积率ADV耐药的累积率1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 2. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292LAM (YMDD)与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T 与 A181V)出现晚而且发生率低ADV (N236T and A181V)0%2%6%耐药发生率YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中 加用阿德福韦的研究 研究设计 YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中 加用阿德福韦的研究 研究设计Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90拉米夫定 + 安慰剂 (n = 48)拉米夫定+ 阿德福韦(n = 46) 随机分组拉米夫定 + 阿德福韦(n =40)开放 标签A 组– 代偿期 CHBB 组 – 失代偿 CHB研究设计研究设计* 1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病 (HBV DNA的中位改变 )拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病 (HBV DNA的中位改变 )周Peters et al. *p<0.001 compared to LAMHBV DNA的改变 (log10 copies/mL) 阿德福韦耐药后治疗阿德福韦耐药后治疗阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列中的位置阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列中的位置末端蛋白间隔区逆转录酶RNase HFGACDEB1344YMDD M204V or IA181VN236T拉米夫定耐药 突变V173L L180M与HBsAg 读码区重叠阿德福韦相关sL173F发生rtN236T突变的患者: 对拉米夫定的临床应答发生rtN236T突变的患者: 对拉米夫定的临床应答血清 HBV DNA (Log10 c/mL)阿德福韦阿德福韦阿德福韦拉米夫定LAM拉米夫定N236TN236TN236T患者 2506 患者 2027患者 2068患者 1537N236T阿德福韦拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定慢性乙型肝炎治疗的展望慢性乙型肝炎治疗的展望1. 核苷类似物 - 拉米夫丁 - 阿德福韦 - L-nucleosides (LdT, LdC) - 恩替卡韦 - Emtricitabine (FTC) - Clevudine (L-FMAU) - LY582563 (Eli Lilly) 2. 病毒包装抑制剂 - AT-61; AT 130 (作用于RNA包裹过程 ) - Bay 41- 4109 (加速核心蛋白降解) 3. 基因治疗 -小分子干扰RNA(siRNA) - 反义寡核苷酸干扰素-alpha - 常规干扰素 - 复合干扰素 - 聚乙二醇干扰素A. 直接抗病毒药物B. 抗病毒/免疫调节剂C.免疫调节剂 1. 非特异性免疫治疗 - 白介素-12、 白介素-18 - 胸腺肽-alpha 2. HBV特异性免疫治疗 - 抗HBsAg抗体 - HBV蛋白疫苗 ( 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面抗原、核心抗原) - HBV DNA 疫苗 - T细胞体外扩增 - 树突状细胞免疫治疗总结总结慢性乙型肝炎是个危害严重的进展性疾病 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的关键治疗方法 长期的抗病毒治疗可以改善肝脏组织学，延缓疾病的进展，降低肝硬化、肝癌的发生率 抗病毒治疗药物的研发前景广阔，及早的治疗可以赢得充足的治疗时间