阿莫西林 邹敏晶 0803516163

阿莫西林 阿莫西林 作者：邹敏晶 学院：药科学院 班级：药学（药物化学方向）08班 学号：0803516163 摘要：阿莫西林( Amoxicillin, 羟氨苄青霉素)为半合成广谱青霉素类抗生素药，其作为第2代青霉素的主要品种，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。本文从阿莫西林的理化性质，国内外现状，价格，市场优势，出厂家，合成路线，药理药代动力学以及临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现等进行概述，希望能对阿莫西林及其同类药有比较全面深入的了解。目的在于能使阿莫西林能有一个更好的发展前景及能从中受到启发研发出更有效的抗生素。 关键词：阿莫西林 理化性质 国内外现状 合成了路线 药理作用 临床表现 阿莫西林结构式 阿莫西林（Amoxicillin, 羟氨苄青霉素）是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷- 2-甲酸三水合物。该药抗菌谱广，杀菌力强，作用迅速，可用于治疗伤寒、其他沙门菌感染、伤寒带菌者、尿道、耳、鼻、喉、呼吸道及软组织的感染。临床使用的主要为阿莫西林钠及阿莫西林三水合物【1】。世界卫生组织( WHO) 推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素,迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。 1.​ 理化性质 本品为一种白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。在酸性（PH=6）条件下较稳定，但易发生聚合反。口服吸收良好，在胃肠道吸收率达90%，半衰期为1.5小时，约有12~50%的药量在肝内代谢经肾排出,24小时排出量约为给药量的20~60%。 2.​ 国内外市场现状 阿莫西林等广谱的半合成青霉素的发现，来源于对天然青霉素N的研究。人们从头孢霉菌发酵液中分离得到青霉素N，在其侧链上含有D-α-氨基已二酸单酰胺，研究表明青霉素N侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团，在此基础上设计和合成了一系列带有氨基的半合成青霉素。1959年，从发酵液中可以得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）。1960年通过全合成用青霉酰化酶水解青霉素得到6-APA。由6-APA为原料进行半合成青霉素的研究，寻找广谱.耐酸.耐酶的半合成青霉素。1962年氨苄西林和阿莫西林(羟氨苄西林)被设计和合成。 2.1.国际市场现状 在国际上，20世纪 60 年代阿莫西林已成为重点品种，70年代进入品种发展的全盛时期, 单方阿莫西林曾取得世界范围年销售额高达17亿美元的顶级辉煌。在21世纪初的半合成青霉素的产品构成中继续起主导作用, 并仍将保持上升势头。克拉维酸( clavulanate potassium,又称棒酸) 具有独特的抑制β-酰胺酶作用, 本身抗菌活性微弱, 但与β-内酰胺类抗生素联合应用,则起协同作用，使阿莫西林增效 130倍。由此促使人们重视研究和开发克拉维酸和β-内酰胺类抗生素的二合一复方制剂，由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发并于1984年8月6日获FDA批准上市其销售量与销售额均增长很快, 已在抗感染药物中占据了重要地位，国内最早生产该药的是华北制药厂。现在有阿莫西林与克拉维2:1,4:1，5:1，7:1，10:1，14:1复合物。本复方制剂1987年首次进入世界销售额领先的前 50种畅销药的行列中,并位居第 31位,销售额为 2.75亿美元; 1996年位居第 15位, 市场销售额高达 13.84亿美元。此后阿莫西林一直处于畅销药地位保持不变。进入2011年在作出抗生素将继续增长判断的同时，专家们也认为抗生素的增速将低于整体医药市场的发展水平。全球抗感染药产业较为成熟 在上市新药的枯竭和价格下降等原因影响下，增速放缓，五年的平均增速约15%，同时 全球抗细菌药物市场趋于饱和，抗真菌、抗病毒药物成为增长的主要动力。【2】 2.2.国内市场现状 我国于1976年开始试生产阿莫西林原料，1979年正式投入生产, 当年产量仅为 320公斤, 6 - APA全部依靠进口。20多年来,本品被国家列为 七五规划!和化学医药重大技术改造项目。通过工艺攻关,引进关键生产技术,开发新剂型,已取得了飞速发展。6-APA国内已能自己解决,收率不断提高( 1998年总收率已达 870%以上) , 成本不断降低, 年产量已逾千吨, 基本上替代了进口产品成了出口产品。2010年阿莫西林和6-APA整体需求量稳定，且出口一直呈增长态势。阿莫西林国内价格从上半年的低迷行情走出，自5月份哈尔滨原料药会之后开始上调6-APA和阿莫西林的价格，从190元／kg逐步提高到6月份的220元／kg，7月份以来基本维持该价格；9月份再次涨价，价格达到235元／kg。一直以来，石药中润、华药倍达、联邦制药的6-APA出口均排在前5名，今年反而被湖南有色凯铂甩在了后面，尤其是华药倍达的出口产品越来越少。1982年首次批准阿莫西林单方制剂，目前上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉针剂等，其中以胶囊剂为主，而胶囊剂中又以规格0.25g的产销量最大。目前，国内生产阿莫西林制剂的厂家达70多个，竞争十分烈。合资企业零售价约在 25~ 35元/盒( 0.25g×24粒)，国内企业每盒( 0.25g×24粒) 零售价在 10 元左右。自20世纪90年代以来, 阿莫西林已进入快速发展的黄金时期, 从原料到制剂, 该品种每年均以超过20%的幅度增长，已成为抗生素品种中最引人注目、发展最快的品种之一【3】。 2.3.前景分析及优势 在中国抗感染药物虽然始终占据龙头，但其医院市场份额正在不断萎缩，从2004年至今，国内阿莫西林市场已供过于求 然而，近年来国内相关企业依然不断地扩产，尤其在阿莫西林进入《国家基本医疗保险药品目录》后销售价格下降，而电子监管码等的实施将让这些产品的生产成本上升。所以国内企业技术攻关刻不容缓。例如石药中诺药业的阿莫西林胶囊和青霉素粉针由于有石药中润和自己公司的原料药作保障，在海关出口的统计中，中诺药业在制剂工厂自营出口中排名居前。近几年，山东药厂异军突起，也是加强研发和自有原料以及加强终端市场开发的产业链竞争成功典范。 由于我国是一个人口大国，阿莫西林被列入国家基本医疗保险药品目录既是一个挑战也是一个机遇。国家计委有关药品价格政策的陆续出台、 各地医院集中招标 采购 采购部分工政府采购法87号令广东省政府采购政府采购法及采购员下一步工作计划 的逐步推行, 再加上我国潜力巨大的农村市场, 这些都为疗效确切、价格低廉的国产“大路货!” 带来了广阔的市场前景和机遇。在不久的将来, 国产阿莫西林胶囊等必将占据市场的主导地位。调查发现, 自我药疗中抗菌药种类以大环内酯青霉素类为主,氨卞西林，阿莫西林是购买和公众使用最多的品种,剂型以胶囊和片剂为主,国内报道零售销售的抗菌药范围也主要集中在阿莫西林、氨卞西林、头抱氨卞、罗红霉素等品种【4】。由于阿莫西林主要用于呼吸道和泌尿生殖系等系统的轻、中度感染,服用方便,且药品不良反应相对较轻，具抗菌谱广,耐酸可口服,且生产厂家较多,病人可根据需要选择不同厂家和价格的产品。 3.​ 合成路线 用6-APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合\水解、结晶、干燥得阿莫西林。 3.1.中间体的制备 利用Penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（Penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA） 3.2.侧链的制备 3.3. 6-APA与侧链羧酸缩合（在6-APA的6位上引入侧链） 缩合方法主要有以下酰氯法、酸酐法、DCC法三种。阿莫西林主要是用酸酐法缩合。 3.4.合成工艺 阿莫西林的合成有化学法和酶法两种工艺【5】。 3.4.1. 化学法【6】 目前广泛采用的是化学法，其工艺流程如下（图1）：对羟基苯甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯混合后经混酐、缩合、水解、结晶等工序合成阿莫西林，该工艺路线长，用到大量特戊酰氯、吡啶、三乙胺和二氯甲烷等毒性较大的物质，不仅对操作工人毒害大，对环境也造成较大污染。 3.4.2.酶法 酶法工艺流程如下（图2.）：对羟基苯甘氨酸甲酯(HPGM)与6-APA混合后，加酶催化即得到阿莫西林，该工艺流程简单，过程中基本无有毒试剂。 ﹢对羟基苯甘氨酸甲酯 酶 (HPGM) 图2. 据文献报道，酶法制备的阿莫西林所含的杂质要比化学法少，纯度更高。酶法生产的阿莫西林原料，是一种低粉尘性结晶，对于制剂有着较明显的好处。另外，酶法阿莫西林在嗅觉和味觉方面都优于化学法阿莫西林。酶法技术可延长活性成分的有效期，由于该法的高稳定性，因此，在药典的规定范围内进行的成分化验表明，其拥有更长保存期。如果能通过酶的改造【7】，进一步提高酶法合成的收率，酶法合成阿莫西林替代化学法将得以大规模推广，将对生产企业发展和大众用药产生深远影响。 4.​ 阿莫西林的药理作用机制 阿莫西林抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解，从而杀灭细菌。 5.​ 临床应用与表现 5.1本品多种细菌的杀菌作用较氨芐迅速而强 5.2.对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强。 5.3.主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，治愈或显效率非常高。 5.4.使用后易产生耐药性。 5.5.各种反应应用本品副作用的发生率为5 ~6% ,腹泻,恶心,呕吐等胃肠道反应较为多见,占3. 1%; 次为皮疹,占2%，易发生于传染性单核细胞增多症者 此外尚有药物热 哮喘等。尿常规和肾功能均正常，少数患者的血清转氨酶升高，偶有嗜酸粒细胞增多和白细胞降低,由念珠菌或耐药菌引起的二重感染也可见到【8】。 6.​ 同类药 在对青霉素侧链结构进行改造，寻找广谱的半合成青霉素时，人们总结出其构效关系如下图，对半合成青霉素的研究起到了一定的指导作用。如用羧基或者磺胺基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺胺西林，对铜绿假单胞菌和变形菌有较强作用；侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时可显著扩大菌谱，如非奈西林、丙匹西林等。 目前阿莫西林的同类药主要有氨苄西林、哌拉西林、羧苄西林、苯唑西林钠、依匹西林、匹氨西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、替卡西林、海他西林等。 参考文献： 【1】​ 郑虎.药物化学第6版[M].北京：人民卫生出版社，2010:267-271 【2】​ 丁香园网，抗生素进入产业链竞争时代[J].中国医药导报，2011年1月，8（3） 【3】​ 张骁,束梅英,张韬,等. 阿莫西林的市场现状及前景[J]. 中国药房, 2002 年, 13(9):519-521 【4】​ 罗佳，尹桃,等. 药店顾客抗菌药自我药疗行为调查[J]. 药物流行病学杂志, 2010年,19 (4):185-189 【5】​ 朱科,王艳艳,丁海平,等. 酶法制备阿莫西林的工艺优化研究[J]. 中国抗生素杂志, 2011年1月,36(1):44-47 【6】​ 郑玉林,管海英. 阿莫西林合成工艺改进[J]. 中国抗生素杂志, 2010年4月,35(4):274-285 【7】​ 肯斯利克,斯特帕尼克,哈罗诺华,等．编码青霉素酰化酶的DNA序列,携带该序列的新型DNA结构及重组微生物[J].CN,101563459A[P]．2009-10-21． 【8】​ 颜廷旭,王宇,杨玲. 阿莫西林的临床应用[J]. 中国实用医药, 2010 年7 月,5 (21) :135-136