降糖药的临床应用2008

null 西苑医院内分泌科 西苑医院内分泌科 口服降糖药 张燕null胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT 糖尿病的治疗 ——五大要素 糖尿病的治疗 ——五大要素 饮食、运动、药物、 教育、血糖自我监测口服降糖药的种类口服降糖药的种类磺脲类 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 非磺脲类胰岛素促泌剂各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位↑磺脲类 ↑格列奈 胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 ↓葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂↑胰岛素增敏剂 ↑二甲双胍常用磺脲类降糖糖药的作用特点（1）常用磺脲类降糖糖药的作用特点（1）常用磺脲类降糖糖药的作用特点（2）常用磺脲类降糖糖药的作用特点（2） SU类适应症 SU类适应症单纯饮食、运动治疗不满意者，且有一定胰岛功能者均可使用 肥胖者用SU类要特别注意加强饮食控制禁忌症禁忌症严重肝肾功能不全 合并严重感染、创伤及大手术期间 DKA 孕妇 对SU过敏副作用副作用胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 肝功能损害 皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹 低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲） SU类应该用多大量 SU类应该用多大量可以用到最大推荐剂量。 但仅在一个低的、相对狭窄的范围内、血浆SU类浓度与Insulin分泌之间有线性关系。不会因剂量增加，降糖作用进一步加强。服药时间服药时间饭前30分钟较好，尤期是短效者 服药次数 1 - 3次/日均可 小剂量时，可早餐前一次服，疗效可持久 两种SU联用： 一般不联用 两种SU联用： 一般不联用原发性失效和继发性失效原发性失效和继发性失效原发性失效（Primary failure） 约占15-20% 继发性失效（Secondary failure) SU足量1-2个月，FBS>180mg/dL 处理： 1.去除原因 2.与其它OHA合用 3.与Insulin联用口服降糖药的种类口服降糖药的种类磺脲类 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类双胍类二甲双胍：抗高血糖药物 主要作用：增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用 减少肠道对葡萄糖的吸收 增加胰岛素的敏感性二甲双胍药物动力学二甲双胍药物动力学小肠吸收 吸收半量时间0.9 - 2.6h 血浆半衰期1.7 - 4.5h 生物利用度50 - 60% 不与蛋白结合 在尿中以原型排出，12h内清除90%药理作用药理作用抗高血糖药物 对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降 增加周围组织对GS的摄取和利用 减少胃肠道GS的吸收 抑制肝、肾的糖异生 降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）null双胍类药物作用 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 降血糖幅度 降血糖幅度单 用 ：空腹血糖↓20%以上 餐后血糖降低更明显 与SU联用：再降低20%适应症适应症肥胖T2DM 与SU联用 与Insulin联用（T1DM，T2DM）禁忌症禁忌症严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病 DKA 严重感染、手术、创伤等应激状态 妊娠不良反应不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20% 头痛、头晕。少见 乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）口服降糖药的种类口服降糖药的种类磺脲类 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 非磺脲类胰岛素促泌剂α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂 淀粉 多糖 单糖 （葡萄糖、果糖） 血液 主要作用：抑制α糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳。α糖苷酶 淀粉酶 （小肠上段） null正常的糖吸收模式十二指肠时 间糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用十二指肠血 糖时 间后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)给予适量null在肠内细菌的 作用下被分解 -葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况α-葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍糖十二指肠空肠回肠大肠排气、腹部鼓胀、腹泻时 间血 糖后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)临床疗效临床疗效以降低餐后血糖为主，约下降20% 空腹血糖下降10%左右 HbA1c也能逐渐下降（0.5～0.8%） 血胰岛素不升高剂量及用法剂量及用法1. 阿卡波糖（卡博平，拜唐苹，Acarbose） 50-100mg 3/日 2. 伏格列波糖（倍欣 ，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日 3. 米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日 餐前即刻或吃第一口饭时口服不良反应不良反应腹胀、胀气、腹泻、排气过多 一般不产生低血糖 与SU、胰岛素联用产生低血糖时 ——口服葡萄糖 或静注葡萄糖口服降糖药的种类口服降糖药的种类磺脲类 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 非磺脲类胰岛素促泌剂胰岛素抵抗 2 型糖尿病的 病理生理缺陷胰岛素抵抗 2 型糖尿病的 病理生理缺陷正常 糖耐量低减(IGT) 2型糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥 2.曲格列酮：1997年FDA批准 2000年3月FDA停用(肝毒性作用) 3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA 批准，我国已上市, 有国产品种 4.吡格列酮（卡司平，艾可拓，Actos）1999年FDA 批准，我国已上市，有国产品种噻唑烷二酮噻唑烷二酮 罗格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O作用机制作用机制减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸 肝输出葡萄糖减少 增加葡萄糖利用剂量及用法剂量及用法罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服 吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日不良反应及注意点不良反应及注意点贫血 水肿 诱发或加重心衰 起效较慢，2 - 3周后血糖开始下降 女性使用避孕药者，可能避孕失效 多囊卵巢者使用，可能受孕口服降糖药的种类口服降糖药的种类磺脲类 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 非磺脲类胰岛素促泌剂Insulin response to i.v. glucose in type 2 diabetesInsulin response to i.v. glucose in type 2 diabetesWard WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502NormalType 2 diabetes120 100 80 60 40 20 0 –30 0 30 60 90 120Time (minutes) –30 0 30 60 90 120Time (minutes)Plasma insulin (µU/ml)120 100 80 60 40 20 020 g glucose20 g glucosePlasma insulin (µU/ml)非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂（也有人称餐时血糖调节剂） 有促进胰岛素分泌的作用，类似于磺脲类 主要特点：快速促进胰岛素分泌 与磺脲类的区别是药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。瑞格列奈药代动力学 瑞格列奈药代动力学 血液峰值：30分钟左右 半 衰 期：30-60分钟 血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟 餐后血糖下降开始时间：45分钟 持续时间：约4小时那格列奈的药代动力学那格列奈的药代动力学吸收率：口服后≥90%，餐前 10min服用最佳 生物利用率：72% 分布：>98%与血浆Alb结合 单剂口服药物含量全血/血浆比<0.7 代谢：84%以上在体内代谢，原型排出<16% 排泄：t1/2=1.3hr，约85%从肾排出null特点 避免24小时连续刺激胰岛素分泌 低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4% 一般不产生夜间低血糖 体重增加不明显（<1kg，安慰剂组1.6kg）品种及剂量品种及剂量瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日 那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药那格列奈对HbA1c作用那格列奈对HbA1c作用 HbA1c(%) 那格列奈（120mg 3 /日） ↓1.0% 二甲双胍（500mg 3 /日） ↓1.1% 安慰剂 ↑0.3% 那格列奈 + 二甲双胍 ↓1.9% Diabetes Care, 2001.5 2007糖尿病防治新指南/共识 2007糖尿病防治新指南/共识 2型DM 预防共识（IDF） 餐后高血糖处理指南（IDF） 中国2型糖尿病防治指南（中国CDS） 控制目标(2005-2007)控制目标(2005-2007)口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） -糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类null超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍 1加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 未达标未达标null正常体重患者1饮食、运动、控制体重 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素 未达标null2型糖尿病的自然病程Lebovitz H. Diabetes Review 1999-细胞功能 (%)餐后高血糖IGT2型糖尿病 2型糖尿病 2510075050–12–10–6–20261014诊断后时间(年)nullnullnullThank YouThank You