病例对照研究

六章 病例对照研究 六章 病例对照研究 病例对照研究（case-control study）是分析性流行病学研究最常用的方法，在病因研究中得到广泛应用。文献最早记载的病例对照研究是WA Guy于1843年发表在Journal of the Royal Statistical Society第6期的一篇报告，他研究职业性体力活动强度与肺结核的关系。1844年Guy的老师PCA Louis首先叙述了病例对照研究最早的概念。1926年Lane－Claypon所做的生殖经历与乳腺癌关系的研究，是第一次十分类似现代概念的病例对照研究。第二次世界大战以后，病例对照研究的理论、方法的研究及应用空前地发展。如Schreck和LenowiTy(1947)关于包皮环切及性卫生与阴茎癌、Doll和Hill（1950）对吸烟与肺癌、Stewart等（1958）对孕期腹部照射X线与儿童白血病、Weicker等（1963）对反应停（Thalidomide）与先天畸形、Herbst（1970）对孕妇使用己烯雌酚与其女儿阴道腺癌关系的病例对照研究，都是成功的范例。20世纪中叶以来，Cornfield提出的相对危险度、比值比分析，Woolf和Miettinen的可信限计算法，Mantel和Haensyel的分层分析方法，以及Cox模型、Logistic回归模型等的应用，极大地丰富了病例对照研究，推动了病因研究和疾病防治工作进程。 第1节​ 第一节            基本概念 一、病例对照研究的定义 根据研究目的，研究开始时选择一定数量患某种疾病的人作为病例组，同时选择一定数量未患该种疾病的人作为对照组，调查两组过去或最近研究因素暴露情况，包括有无暴露、暴露的质和量，然后比较两组研究因素暴露的程度有无差异。假如病例组某研究因素的暴露比例或暴露程度显著高于对照组，则可认为该研究因素与某种疾病之间存在着联系。 病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者，或某病原体的感染者，或具有某特征事件的人。对照可以是未患该疾病的其他病人，或健康人。 研究因素（interest factors）又称为暴露因素（exposure factors）。凡接触过某种研究因素或具备某种特征，都可以称为暴露，如接触过某种物理因素或化学物质，吃过某食品，如服过某药物，具备性别、年龄、身高、肤色、职业、文化、宗教信仰等某种特征，或处于何种疾病状态或行为等。病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素（risk factors），也可能是属于保护因素（protective factors）。 基本设计型的病例对照研究是从研究的疾病（或某特征事件）病例出发，收集过去的暴露因素，从时间顺序上看是回顾性的，因此又称回顾性研究（retrospective study）。类似的英文名词尚有case-reference study、case-compared study，但以case-control study最常用。 二、特点 从结构模式可以看出有以下特点： （一）属观察性研究 对两组客观地收集暴露因素，收集的暴露因素是自然存在的，不是研究者人为控制的，没有干预因素，故而属观察性研究。 （二）设立对照组 必须设立对照组，目的是为病例组提供一个作比较用的危险因素的暴露率。 （三）从果到因追溯调查 研究开始时是已知结果，即掌握了患某病或未患该病的对象，从他们追溯与疾病有关的原因，其调查方向是回顾性的和纵向性的，因此，这种研究方法可以阐明研究因素与疾病先后时间顺序，同时得出结果的速度较快。 （四）一般不能确定因果联系 病例对照研究收集暴露因素的方法是依据对象回忆或查阅有关 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ，不是按从“因”到“果”前瞻观察其发展过程，因此，发现的“联系”一般不能确定是因果联系。但如果多次病例对照研究的结果存在“联系的一致性”，则有助于因果假设的验证。   基本设计型病例对照研究的结构模式如图6－1。 回顾性收集暴露情况   暴露 病例组 未暴露     暴露 对照组   未暴露     图6-1 病例对照研究的结构模式 三、设计类型 (一)基本型 1．按研究目的分型 （1）探索性病例对照研究 研究时没有形成明确的病因假说，而是进行初步探索，广泛探寻可能的危险因素，以便提出病因假说待以后检验。在研究设计上，对病例和对照不作特殊限制，只要病例组和对照组是相应的人群随机样本，且样本大小适当即可。 （2）验证性病例对照研究 对描述性研究或探索性病例对照研究后提出的病因假说，再采用对病例和对照作出某些限制的病例对照研究，对有关因素进行深入调查，以检验其病因假说是否成立。 2．按是否采用配比对照组分型 （1）非配比病例对照研究 从规定的病例和对照人群中随机抽取一定数量的样本组成病例组和对照组，除要求对照符合对照条件及对照组人数应等于或多于病例组人数外，没有其它规定及限制。 （2）配比病例对照研究 配比（matching）就是要求对照组某些因素或特征与病例组保持相同。按配比情况分为两种：①成组配比病例对照研究（category matching case-control study）又称频数配比病例对照研究（frequency matching case-control study）。要求对照组中配比的因素所占比例与病例组一致，例如病例组中男女性各半，60岁以上者占1/3，则选择对照组时也需要这样的比例;②个体配比病例对照研究（individual matching case-control study）是以病例和对照个体为单位进行配比选择对照的方法。配比对照的个数为1时称为1:1配比或配对（pair matching），对照数多于1个的称为1:2、1:3、…、1:R。实际应用中配比一般不超过1:4，超过1:4时统计效率难以提高，且增加调查难度。 （二）杂交型 将基本型病例对照研究与队列研究结合起来设计，称为杂交设计（hybrid design）。例如巢式病例对照研究、病例－队列研究等。此处仅介绍巢式病例对照研究。 巢式病例对照研究（nested case-control study）又称嵌入式病例对照研究、双向病例对照研究（ambidirectional case-control study）。其设计原理是在一个实施中的队列研究内实行一项病例对照研究。以队列研究中发生的病例为“病例”，从同队列内相应暴露危险群组（risk sets）未发病者中随机抽样获得“对照”。一般可为每个病例配5－10个对照。巢式病例对照研究的主要特点如下： 1、在发病前收集暴露信息，可避免或减少回忆偏倚。因该研究以队列研究为基础，暴露因素的基线资料，包括有关标本（如血清）均已事先采集备用，届时调出或检验即可，不必依靠回忆提供。 2、减少花费，出结果快。研究的样本较队列小，有关实验检验只针对病例和对照进行，可减少花费。在队列研究观察期，一旦发生足够数量的病例即可完成巢式病例对照研究，可先于队列研究得出结果。 3、特别用于产生新的病因假设时的研究。当按原来的病因假设进行队列研究过程中，又产生了新的病因假设，采用巢式病例对照研究可满足要求。 4、一般不适用于非常罕见的疾病，如果需要研究，则须考虑较大的队列研究样本。 5、可作因果联系的推断，因其研究程序是从暴露到发病。 从设计思路看，任何一个有暴露史记录的人群，例如某种职业暴露的人群，都是可以进行巢式病例对照研究的队列。更一般地说，任何病例对照研究，都可以看成是嵌入某队列人群一项研究。 （三）变体型 这类病例对照研究设计，多在选择对照的方式上做了变换，或在特殊背景下选择对照。例如病例－病例对照研究（case-case control study）、累积病例对照研究（cumulative case control study）、病例－交叉对照研究（case-cross over study）、病例－双亲对照研究（case-parental study）等等均属于变体型病例对照研究。在本章第二节“设计方法”中，主要叙述基本型病例对照研究设计，一般不涉及变体型。 四、用 途 （一）病因探索 对病因不明的疾病，采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索。例如对胃癌危险因素的研究中，曾对家族遗传因素、精神因素、血型、先前胃部所患疾病、社会经济状况、职业、饮食因素、烟、酒嗜好等因素进行了研究，获得了一些有价值的信息。 （二）药物有害作用的研究 临床药物的应用，对病人发挥治疗作用的同时，也可能产生有害作用（副作用或毒性作用）。例如，Herbst等1971年采用探索性病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素发现患者的母亲在妊娠头3个月服用过己烯雌酚治疗是研究因素中联系最为显著的因素，后经动物实验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高。 （三）疾病预后因素的研究 同一疾病可有不同的结局，如残废与痊愈，有并发症无并发症等等，如果把较差的结局作为病例组，较好的结局作为对照组，进行回顾性研究，可以分析产生较差结局的有关因素，从而采取有效 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 ，改善疾病的预后，或者对影响预后的因素作出正确的解释。 （四）检验病因假说 对描述性研究或探索性病例对照研究提出的初步病因假说，可再用验证性病例对照研究进行深入检验。例如，最初的探索研究，提出吸烟与肺癌有联系的病因假说，后来围绕吸烟与肺癌的关系经过许多次大型病例对照研究，表明吸烟与肺癌的联系存在一致性。 （五）为进一步前瞻性研究提供依据 经过验证性病例对照研究确证的病因假说，是进行前瞻性研究的重要依据。根据假说中的一个或一组危险因素开展队列研究或实验流行病学研究，以证实该假说。例如吸烟是肺癌的主要病因这一假说，由Doll与Hill做的一项队列研究予以证实。 （六）评价防治措施的效果 例如，当预防接种记录资料不全，无法获得人群接种率时，可用病例对照研究来评价疫苗的流行病学效果。 第1节​ 第二节            设计方法 一、​ 一、           病例的选择 （一）病例诊断 纳入研究的病例必须正确诊断，采用的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 尽量是国际通用标准或国内统一的诊断标准。如肿瘤病例的确诊最好以活组织检查或外科手术为依据。任何时候都要防止将似是而非的病例纳入研究。 （二）对病例其它规定 根据研究目的，有时需要对病例的年龄、性别、民族、职业等作出限定，以控制外部因素。新发病例、现患病例和死亡病例都可以选为研究病例，但在提供暴露因素信息的准确性上可能很不相同。新发病例对暴露因素记忆犹新，信息较可靠，但对发病率低的疾病，短期内不易获得足够数量的病例。采用现患病例，数量易于满足，但提供的暴露史易受到病程迁延及病后行为方式的影响，不易判定疾病和研究因素的时间顺序。死亡病例的暴露因素主要由亲属或他人提供，信息偏倚较大。 （三）病例来源 1、社区人群的病例样本 从社区人群中普查或抽样调查获得的病例，这种病例样本代表好，但不易得到。单位或集团人群的体检提供的病例也是较好的样本，如职工例行体检、新生入校、新兵入伍体检等。 2、医院病例 可用一所医院或多所医院病房或门诊一定时期诊断的全部病例，或从这些病例中随机抽取的样本作为病例组。从医院获取病例虽较方便节省，但容易产生选择偏倚。 二、对照的选择 对照组的选择是更为复杂、困难的工作，它关系到病例对照研究结果的成败。 （一）对对照组的规定 对照的首要条件是未患所研究的疾病或感染者，而且要肯定其不处于潜伏期或隐性感染，防止错误分类。对照在某些特征方面应尽可能与病例组可比，防止混杂偏倚。若选择患其它疾病的病人作对照，可同时选择数种不同疾病的病人组成对照组，但对照所患的疾病绝不可与所研究的疾病有相近的病因，例如，研究肺癌的病因，不能选择肺气肿、支气管炎、哮喘等患者作对照，以减少或避免混杂偏倚。在疾病预后研究中，则通常是把疾病较好的结局作为“病例”，把同一种疾病较差的结局作为“对照”。 （二）对照的来源 对照的来源原则上应与病例的来源一致，如病例来自社区人群，则对照应是从同一人群中经用相同诊断确认为未患该疾病者随机抽取的代表样本，这种对照偏倚较小，但不易获得。如病例选自医院，则从同一医院其他疾病病例中选择对照，这是最常采用的选择病例和对照的方法。也可以用病例的配偶、同胞、亲戚、同班同学或同事作对照。有时可以从多种来源选择对照，如一个对照组来自医院，另一个对照组来自社区人群或病例的邻居。在研究食物中毒的病因时，应在与病例同一餐厅进餐而未发病的人群找对照。 三、配比 如果选择对照时没有特别限定的条件就叫做非配比，如果限定对照在若干个特征上与病例一致，就叫做配比（matching），这种对照谓之配比对照（matching control）。 配比的目的是控制、消除混杂因素的影响，提高分层分析的效率，改善对相对危险度（比值比）估计的精确性。配比因素是既与研究的疾病有联系，又与研究的暴露因素有联系，而又非中间变量的因素，即混杂因素（confounding factor）。例如，研究饮酒与肺癌的关系，发现两者存在联系；但这种联系是由于吸烟既与饮酒又与肺癌有关而引起的，并非饮酒与肺癌有因果联系，吸烟起了混杂作用，因此，吸烟应作为配比因素。 性别、年龄是最常用的配比因素，因这两个因素对大多数其他因素的影响产生混杂。根据实际研究目的，也可以把血型、血压、身高、体重、职业、婚姻状况、种族、出生地、住址、经济状况等作为配比因素。充当配比的因素，其影响不能被评价；因此，确定配比因素时，应当根据研究的疾病而定，并不是越多越好。欲作为病因探索的因素不可作配比因素。如果把不可作配比的因素，或不必作配比的因素都加以配比，这叫做配比过头（over matching），则不仅会丢失某些重要信息，而且会增加选择配比对照的难度和工作量。有时配比不当还可能引入新的混杂。 在个体配比中，根据配比对照个数分为1:1、1:2、……1:R。当R>4，配比分析的效率提高不明显，反而增加工作量。一般以采用1：1或1：2配比为好。 配比对照的原则也适用于巢式病例对照研究设计。在巢式病例对照研究中，配予每个病例的对照个数，利用下式估计： （6－1） 当5≤R≤10时，该比值略大于1，认为是比较合适的。 四、研究的因素 （一）提出研究因素的原则 在探索性病例对照研究中，目的是筛选出可疑致病因素或危险因素，因此，在提出研究因素时应遵循充分、合理的原则。充分是指考虑的研究因素尽可能包括所有可能有关的因素，避免遗漏。提出研究因素不是想当然，而是需要深思熟虑，可根据其他人已有的研究或自己相关知识的积累来提出。充分还指当提出某项研究因素时，应尽可能从多个角度去研究它的暴露程度，如研究吸烟这一暴露因素，就要调查吸烟持续时间、何时开始吸烟、每日吸烟支数、吸入深度、吸什么牌号的烟、戒烟年数等等。在提出研究因素时，可能限于认识水平，致使某些重要可疑因素未被提出，这就有待通过不断调查实践，提高思维水平来解决。 合理是指与研究目的无关的因素一项都不提。此外，在一次研究中，也不是因素愈多愈好，要考虑实施调查时所能承受的能力。 （二）研究因素的测量 对研究因素的暴露状况应有明确的规定，例如，一生中只吸过几支或几十支烟就不能认为有吸烟史，通常把每天吸1支以上而连续超过1年以上者记为有吸烟史；又如调查用药史，应明确规定调查服用过哪些药物。研究因素的测量有定性测量和定量测量。调查某因素的有或无，偶而接触或经常接触等，这属定性测量。最好是定量测量或分级测量，能获得较为准确的暴露信息，如“每天吸几支烟？”、“每天户外活动多少分钟？”等都属定量测量。“平均每周吃几次肉？”这也含有定量的意义。有的因素不易准确定量测定，可采用间接指标，如调查某化学物质职业暴露程度，可按工龄、开始接触的年龄或工种分级记录。如调查饮食营养素的摄入量，可采用膳食营养调查专门方法。环境污染的暴露，可直接测量空气中某种化学物质的浓度。 五、样本大小的估计 （一）估计样本大小的原则 病例对照研究样本大小的估计需遵循以下原则：①人群（相当于对照人群）中暴露于某因素者所占比例（P0）；②估计该研究因素引起的相对危险度（RR）或比值比（OR）；③第一型错误概率α；④把握度（1-β）。当这4项数值确定后，即可按相应的计算公式计算或查样本含量表估计所需病例组和对照组人数。 （二）非配比两组人数相等的样本大小估计 估计样本大小的公式如下： （6 –2） 式中n为病例组或对照组人数。 与 分别为 与 值对应的正态分布分位数，可从表6-1中查得。 与 分别为对照组与病例组估计的某因素暴露率， ， ， ， ， 则可用下式计算： （6-3） 公式（6-2）可简化为下式： （6-4） 如果是成组配比设计，样本大小估计同此法，但对照组人数可适当增加。   表6-1 正态分布的分位数表 或 （单侧检验） （单侧和双侧） （双侧检验） 0.001 0.002 0.005 0.010 0.020 0.025 0.050 0.100 0.200 3.090 2.878 2.576 2.326 2.058 1.960 1.645 1.282 0.842 3.290 3.090 2.807 2.576 2.326 2.242 1.960 1.645 1.282   计算举例：现拟用非配比病例对照研究方法调查孕妇暴露于某因素与婴儿先天性心脏病之间的关系,估计孕妇中该因素暴露率为30%,假定暴露引起的比值比为2, =0.05(双侧), 1- =0.90,需调查多少人? 解： ， ， ，用上述有关公式计算如下: =(2×0.3)/(1-0.3+2×0.3)=0.46 =1-0.46=0.54 =(0.3+0.46)/2=0.38 =1-0.38=0.62 查表6-1得 =1.96， =1.282,再用公式6-2求n: 即病例组和对照组各需调查191人。 如用公式6-4计算，估计 =193人，与上述结果很接近。 亦可以根据已知的规定的条件查样本含量表确定样本大小。 （一）配比研究的样本大小估计 1. 1:1配比样本大小的估计 在配比研究中，只有病例与对照暴露情况不一致的对子才有比较的意义，这是估计配比研究样本大小的基本根据，故异于非配比时的计算方法。设m为不一致对子数，则 （6-5） （6-6） 需要调查的总对子数M用下式计算： （6-7） 为配比中暴露不一致的对子出现的概率，用下式计算： （6-8） 则有 （6-9） 计算举例：如采用1:1配比病例对照研究方法研究吸烟与心肌梗塞的关系。如果对照组（或人群）中吸烟率（ ）=0.3，吸烟者患心肌梗塞的危险性为不吸烟者3倍（OR =3），设 =0.05，β=0.1，单侧检验，则样本大小计算步骤如下： 用公式（6-3）求得病例组暴露率 =（0.3×3）/（1-0.3+3×0.3）=0.56，用公式（6-6）求得P =3/4，代入公式（6-5）得 代入公式（6-9）得 即需调查57对。 此例如采用非配比病例对照研究方法，所需样本大小为n = 60，即病例与对照组各需60人，可见，在同样条件下，配比研究可节约样本含量。 2. 1:R配比样本大小的估计 可用Schlesselman推荐的简化公式估计： （6-10） （6-11） 式中n为病例组样本含量，R为配比对照的数目，则对照组样本含量为 ， 。 计算举例：仍以研究吸烟与心肌梗塞的关系为例，已知的条件同上，采用1:2配比研究方法，其样本大小的计算如下： =0.56， =0.3， =2，代入公式(6-10)求得： ，则 ，代入公式(6-11)得： 即需调查45个病例和2×45=90个对照。较1:1配比研究少用病例数12人。 配比研究样本大小的估计，亦可查《病例对照研究得样本含量表》确定，参见有关专著。 六、资料的收集 病例对照研究的资料收集方法主要是利用专门设计的调查表进行面访。因此，调查表的设计是很重要的一个步骤。有时也可利用调查表采用通讯调查和电话调查方法。查阅医疗记录、报告登记资料、职业史档案等，都可以作为询问调查的补充。某些研究还需要采集个人的或环境的样品进行实验室检验。 在收集资料时要注意，病例和其对照的调查时间愈近愈好，病例和对照接受调查的环境和方法应相同（如病例和配比对照尽量由同一调查员调查、调查员对病例和对照进行询问的方式、程序、态度相同等）。调查全过程要注意进行质量监控，实行某些质量检查，如Kappa一致性检验等。   第1节​ 第三节   分析方法 一、资料整理 （1）​ （一）   资料质量核查 除了在资料收集过程中进行质量控制外，在资料收集完成后，仍须再仔细核查，对资料不足或错误之处加以弥补或纠正，使之尽可能准确和完整。 （1）​ （二）   资料编码、归纳、建库 如不使用计算机处理，则需要设计出整理表，将信息分类计数统计分析。如使用计算机处理，则先将调查表的各项调查答案编码，输入计算机，建立数据库，利用适当的统计软件统计分析。 二、资料分析 （一）描述性分析 对调查结果一般特征的描述，如描述病例组和对照组的性别、年龄、职业、疾病临床类型等特征在两组的构成情况，进行均衡性检验，以评价两组的可比性。在恶性肿瘤病例对照研究中，需要描述病例的诊断级别。 （二）联系的分析 1、​ 1、  未分层资料的分析 （1）非配比资料的分析 1)整理结构模式 单因素资料四格表的模式如表6-2。用例数据见表6-3，是Stewart研究母亲孕期腹部X线照射史与出生儿童患癌症关系的资料，病例组是患癌症死亡的儿童，对照是同年出生但没有患癌症的儿童，并同时调查两组儿童的母亲孕期腹部有无X线照射史。         表6-2 非配比病例对照研究资料分析表 暴露因素 病例组 对照组 合计 有 a b 无 c d 合计 T   表6-3 母亲孕期腹部X线照射与儿童患癌关系非配比研究 孕期照射X线 儿童癌症死亡病例组 对照组 合计 照过 178 93 271 未照过 1121 1206 2327 合计 1299 1299 2598   2) 联系的假设检验 研究的暴露因素如果与该疾病存在统计联系，则病例组暴露率 明显高于对照组暴露率 ，检验此假设用4格表 检验公式（公式6-12或公式6-13），并用表6-3实例数据计算如下。 （6-12） 校正 检验公式为： （6-13） 实例计算（本例适用非校正 检验）： 自由度=1，查 值表，P〈0.001。 检验结果表明，孕期腹部X线照射与儿童患癌症有联系。 3) 联系强度的计算 联系强度用相对危险度（relative risk, RR）测量。RR为暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。但病例对照研究中无暴露组和非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，因而不能求得RR，只能计算比值比（odds ratio, OR）来近似估计RR。 从表6-2中看，病例组有暴露的概率为 ，无暴露的概率为 ，两者的比值=（ ）/（ ）= 。同理，对照组的比值= 。则比值比为：（ ）/（ ）=ad/bc。即 (6-14) 可以证明，如果严格要求对照组是从暴露与非暴露的联合队列（combined exposed and unexposed cohorts）按某一比例K抽样获得，即对照组的选择独立于暴露时，则OR与RR是一致的。 比值比（OR）的流行病学意义：OR是估计或近似地估计相对危险度的，OR =1，表明研究因素没有特殊的意义。OR 〉1，表明研究因素与研究的疾病呈“正”联系，数值愈大，该因素充当危险因素的可能性愈大。OR〈1（在正数范围），表明研究因素与研究的疾病呈“负”联系，数值愈小，该因素充当保护因素的可能性愈大。 以表6-3的实例计算，其比值比为： 表明母亲孕期腹部X线照射与儿童患癌症呈正联系，是儿童患癌症的危险因素，有此暴露因素的母亲，她们的儿童患癌症的危险性为没有此暴露因素的2倍，这一结果充实了前述 检验结果的流行病学意义。 4）OR可信限的计算 上述OR值是一个点估计值，它不能反映在大量抽样调查时OR值的波动范围，如果用样本OR值的标准差来估计总体OR的可信区间就更精确。Woolf法计算OR值可信区间的步骤如下。 Woolf法计算OR的可信限是基于OR的方差之上的。OR的自然对数方差为： （6-15） InOR的95%可信限（CI）的计算公式为 （6-16） 取其自然反对数值即为OR的95%可信限，以ORL和ORU分别表示其下限和上限。以表6-3实例计算： 取其自然反对数exp(0.9863,0.4591)=1.58,2.68 即ORL =1.58, ORU =2.68,本例OR95%CI为1.58 ~ 2.68。 (2)1:1配比资料分析 成组配比病例对照研究资料分析方法与非配比资料相同，这里只叙述个体配比资料的分析。 1) 资料整理结构模式 每一个病例与其对照构成1个配对组（对子），在做资料整理时每个对子不拆开，根据每个对子的暴露情况，归纳如表6－4模式，应用实例如表6－5所列，这是一项钩端螺旋体感染史与脑动脉炎之间关系的研究。         表6－4 1:1配比病例对照研究资料整理模式 病 例 对 照 合计对子数 有暴露史 无暴露史 有暴露史 a b a＋b 无暴露史 c d c＋d 合计对子数 a＋c b＋d a＋b＋c＋d   表6－5 钩端螺旋体补体结合反应与脑动脉炎关系1：1配比研究 病 例 对 照 对子数 抗体阳性 抗体阴性 抗体阳性 4 1 5 抗体阴性 39 19 58 合 计 43 20 63 2）联系的假设检验 用McNemer公式X-11计算 值。 (6-17) 当（b+c）<40时使用 校正公式 （6－18） 自由度＝1 3) 联系强度的计算 用下式估计OR： （6－19） 4）OR可信区间的估计 用Miettinen公式（公式6-20）。 (6-20) 现用表6-5所述数据进行计算： ，P < 0.001 OR = 39/1 = 39 结果表明，钩端螺旋体补体结合反应阳性（代表有钩体感染史）与脑动脉炎存在联系，且有显著性统计学意义，其OR值95%CI为14.29 ~ 106.42。 （3）1:2配比资料分析 1) 资料整理结构模式 1:2配比研究中，每个配比组为3人，他们的暴露情况共有6种组合，其模式见表6-6。其应用实例见表6-7，这是某教研室对某大学40岁以上教职工高血压与冠心病关系的1:2配比病例对照研究的数据，共调查56个配比组。   表6-6 1:2配比病例对照研究资料结构模式 病例 两个对照中暴露于危险因素情况 两个都暴露 1个暴露1个未暴露 两个都未暴露 暴露 r s t 未暴露 u v w   表6-7 某大学40岁以上教职工高血压与冠心病关系的1:2配比病例对照研究 病例 两个对照中是否有高血压 两个都有 1个有1个无 两个都无 有高血压 0 4 21 无高血压 1 8 22 2)联系的假设检验 用Osborn介绍的公式： （6－21） 式中 E(t)为t的预期值，E(t) = (1/3)(t+v)；V(t)为E(t)的方差，V(t) = (2/9)(t+v)； E(s)为s的预期值，E(s) = (2/3)(s+u)；V(s)为E(s)的方差，V(s) = (2/9)(s+u)。 自由度＝1 3）联系强度的计算 仍用Osborn介绍的公式： （6－22） 4）OR可信限的估计 可用Miettinen法计算。 现以表6-7为例计算分析如下： E(t) = (1/3)(21+8) = 9.67, V(t) = (2/9)(21+8) = 6.44 E(s) = (2/3)(4+1) = 3.33, V(s) = (2/9)(4+1) = 1.11 ，P < 0.001 从上述分析表明，患高血压与发生冠心病存在着联系，具有统计学显著性意义，比值比95%可信限为2.31~9.14。 2、分层资料分析 (1)​ (1)      资料整理结构模式 分层分析是把病例组和对照组按不同特征分解为不同层次，对每一层次进行暴露因素与疾病之间联系的分析，如按性别分为男性和女性两个层次，按年龄分组分为若干层次，按住址分为住城市和农村两层次，等等。分层分析的目的是为了控制混杂因素对联系的干扰。分层实际上是按层分解成若干个4格表，其结构模式见表6-9。其应用实例见表6-8，因为考虑到母亲怀孕次数可能是混杂因素，所以按怀孕次数分为两层（不分层分析见表6-3）。       表6-8 非配比病例对照研究分层分析模式 暴露因素 i层 病例组 对照组 合计 有 无 合计 ti   表6-9孕期腹部X线照射与儿童癌症关系按不同胎次分层分析 X线照射 a. 母亲怀孕一次   b. 母亲怀孕多次 病例组 对照组 合计 病例组 对照组 合计 有 85 36 121   93 57 150 无 425 391 816   696 815 1511 合计 510 427 937   789 872 1661 （2）联系的假设检验 利用公式6-12计算各层的 值。 a层： ，P〈0.001 b层: ，P <0.001 表明各层的暴露与疾病之间的联系均有显著性意义。 (3) 联系强度的计算 利用公式6-14计算各层OR值。 a层：OR = (85×391)/(36×425) = 2.17 b层：OR = (93×815)/(57×696) = 1.91 (4) 计算总 值和总的OR值 在分层分析中，当各层OR一致时(是否一致需要进行层间比值比一致检验来判断)，可计算分层资料的总 值和总OR值，如不一致，则不宜计算总 值和总OR值,而需要计算标化死亡率比(SRR)。计算总 值用公式6-22，计算总OR值用公式6-23。 （6-22） 自由度＝1 （6-23） 式中I为总层数，i为第各该层。 对表6-9资料计算如下： ，P < 0.001 假设检验结果表明，本例分层分析显示孕期X线照射与儿童癌症之间的联系有统计学显著意义；分层后总OR =2.02，与分层前的粗OR =2.06非常接近，说明怀孕次数对联系强度基本上没有产生混杂影响。 (5) 总OR值95%可信区间的估计 应用Miettinen公式计算较为简单： （6-24） 仍以上例计算： 即该资料分层分析ORMH 95%CI为1.56 ~ 2.62。 3、暴露分级资料的分析 如果在病例组和对照组同时收集暴露因素暴露程度的分级资料，就可以分析暴露与疾病之间的剂量反应关系；如果存在剂量反应关系，就有助于解释因果联系。表6-10所列数据是Doll和Hill（1956）研究每日吸烟支数与肺癌发生之间的暴露等级关系。   表6-10 每日吸烟支数与肺癌发生之间的剂量反应关系 每日吸烟支数 病例组 对照组 OR 0~ 21(c) 59(d) 1.00 1~ 40(a1) 67(b1) 1.68 5~ 269(a2) 303(b2) 2.49 15~ 379(a3) 280(b3) 3.80 合 计 709 709 --   表6-10所列每日吸烟支数与肺癌发病之间的联系强度计算： 每日吸烟1支以上5支以下的OR = 4059 / 6721 = 1.68，同理可算得每日吸烟5 ~、15 ~ 支的OR分别为2.49和3.80。本资料暴露与疾病之间的联系可采用行列表 检验， = 41.76，自由度= 3，P < 0.001，表明每日吸烟支数与肺癌发病之间存在极为显著的统计学意义。表6-10中还表明，随着每日吸烟支数的增加，OR值亦逐渐增大，显示出剂量反应关系，更增强了吸烟与肺癌之间因果联系的说服力。对于暴露分级资料的OR值变化趋势是否有统计学显著意义，可进行趋势检验，本例趋势检验， = 5.21，自由度= 1，P < 0.05，具有显著性意义（行列表 检验、趋势检验方法参阅有关专著）。 第四节 调查偏倚及其控制 在病例对照研究中有三类常见的偏倚，即选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。 一、选择偏倚 （一）基本概念 在病例对照研究中，当选择研究对象的方法不正确，使选入的对象与未选入的对象之间，某些特征出现系统误差，研究结果偏离实际情况，称为选择偏倚（selection bias）。这种偏倚一般发生在研究设计阶段。 （二）选择偏倚的种类 1、入院率偏倚 又称Berkson`s bias。在以医院为基础的病例对照研究中，常发生这种偏倚。由于许多因素的影响，不同特征的病人入院概率不同，故在医院选择病例作为病例组或对照组，往往不是代表该种疾病患者的随机样本，选择偏倚由此产生。假设某人群有A、B两种病人各有6000例，他们的吸烟率均为20%，但他们病后入院率却不同：不吸烟者A病入院率为60%，B病却为25%；而吸烟者两病入院率均为40%。这样就出现A病住院总人数高于B病住院总人数，两病吸烟者住院人数却相同，因而导致住院者中患A病者吸烟率显著高于A病，如以住院患者资料研究吸烟与疾病的关系，就会夸大吸烟与B病的联系。 2、现患-新发病例偏倚 又称Neyman偏倚。当所研究的暴露与某病的预后有关系，如选用现患病例，尤其是病死率高的疾病（如恶性肿瘤、脑卒中等），研究对象通常只包括那些存活者，而对已经死亡的病人则难以调查。或者对另一类疾病，通常不易调查到病程短、或隐伏型病例。再如，某些疾病病人患病后可能会改变原来的暴露状况，如选现患病人为研究对象，难以估计暴露与疾病真实的联系。 3、检出偏倚 如果某因素虽不是病因，但其存在有利于某病体征或症状早现，使患者及早就医，医生对其检查也易发现该因素的存在，故而易于得出该因素与该疾病有联系的错误结论。例如，有报道称子宫内膜癌患者雌激素使用率高于一般健康者，从而认为服用雌激素与子宫内膜癌发生有关。但经进一步研究发现，服用雌激素可以刺激子宫内膜生长，致子宫容易出血，促使较早较多求医、检查，于是医生能有较多的机会早期发现子宫内膜癌患者，得出使用雌激素与该病有关的观点，但这一联系可能是虚假的。 4、选择性转诊引起的偏倚 转诊病例多为重病或有合并症者，其病因可能与一般病例不同，如仅选择转诊病例作为研究对象，得出的联系可能存在偏倚。 （三）选择偏倚的预防与控制 选择偏倚来源于研究设计和资料收集方法的缺陷。减少选择偏倚，关键在于严密科学的设计。如果不可能获取人群病例的随机样本，则应尽可能选择多家医院的病例，所选病例应包括各类临床类型。选择对照可以设立两个或多个对照，其中1个对照组应来自社区一般人群。将病例与不同来源对照分析结果进行比较，以评价是否存在选择偏倚，若各结果差别不大，则选择偏倚可能性很小。   2、​ 二、           信息偏倚   （一）基本概念 在收集资料过程中，当两组收集资料的方法不同，或调查对象某些特征的影响，使所得结果与实际情况产生系统误差，称为信息偏倚（information bias），也称观察性偏倚（observation bias）。 （二）信息偏倚的种类 1、回忆偏倚 是在病例组和对照组间，由于个人对暴露史或既往史回忆的准确性和完整性存在系统误差而引起的偏倚，例如，与来自医院的病例相比，来自社区人群的对照，对过去的暴露经历更易遗忘或不予重视，可导致回忆偏倚。 2、调查者偏倚 是由于调查者已知被调查者患病情况，从而对病例与对照调查时，自觉或不自觉在采取不同的询问方法（方法、态度、广度、深度等）而产生的系统误差。 （三）信息偏倚的预防与控制 主要通过提高测量的准确性和可靠性。最好采用“盲法”调查，或在病例确诊之前调查。但一般病例和对照均事先已知，难以采用“盲法”调查，此时，应尽量采用客观的方法来获取信息，例如通过实验室检验的结果。在询问时采用“封闭式”问卷。收集资料时尽量广泛和详细，分散对研究因素的过分注意，减少主观因素的影响。 三、混杂偏倚 （一）基本概念 当研究暴露与疾病因果关系时，某个外部因素既与研究的暴露有联系，又是研究的疾病的危险因素，而该外部因素又未被排除或控制，就会歪曲暴露与疾病之间联系的真实性，这就是混杂偏倚（confounding bias），该外部因素称为混杂因素。例如性别、年龄一般都是混杂因素。 （二）混杂偏倚的种类 1、正混杂偏倚 是由于混杂因素的作用，使得暴露因素与疾病的联系偏离无效假设。 2、负混杂偏倚 是由于混杂因素的作用，使得暴露因素与疾病的联系趋向于无效假设。 （三）混杂偏倚的预防与控制 预防和控制混杂偏倚，不仅依靠严密的设计和准确操作，而且需要研究者深思熟虑和具备一定的统计学知识。预防和控制混杂偏倚的主要方法有限制、配比和分层分析。在选择对象时，若已知某外部因素是混杂因素，则可明确限制，如研究吸烟与冠心病关系时，年龄和性别很可能是混杂因素，那么选择研究对象时只限于研究40~50岁的男性人群。采用配比对照是一项排除混杂影响的有效措施。在设计和调查阶段，若不可能对某些潜在的混杂因素加以控制，则可在资料分析阶段利用分层分析方法对混杂加以控制。