null十二、残留溶剂测定法十二、残留溶剂测定法概述
仪器
供试品溶液和对照品溶液的制备
系统适用性试验
测定法
计算法
例：DA中残留溶剂检查残留溶剂定义：在合成原料药、辅料或制剂的生产过程中使用过的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。残留溶剂分类：
第一类溶剂（应该避免使用）
第二类溶剂（应该限制使用）
第三类溶剂（推荐使用）
第四类溶剂（尚无足够的毒理学资料）
《中国药典》（2005年版）规定残留溶剂的检查方法为GC。第一类溶剂
（应该避免使用，5种）第一类溶剂
（应该避免使用，5种）第二类溶剂
（应该限制使用， 28种）第二类溶剂
（应该限制使用， 28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第二类溶剂
（应该限制使用，28种）第三类溶剂（27种）第三类溶剂（27种）限度均为5000ppm。
乙酸、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、
仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、
异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯
乙醚、甲酸乙酯、甲酸、正庚烷、
乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、
丁酮、3－甲基－1－丁醇、
甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、
正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯。第四类溶剂
（尚无足够毒理学资料）第四类溶剂
（尚无足够毒理学资料）1，1－二乙氧基丙烷、
1，1－二甲氧基甲烷、
2，2－二甲氧基丙烷、
异辛醇、异丙醚、
甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、
石油醚、三氯乙酸。仪器仪器气相色谱仪
色谱柱：可采用填充柱，也可采用毛细管柱。
检测器：通常使用FID，对含卤素的残留溶剂如三氯甲烷等，采用ECD易得到高的灵敏度。
顶空进样器残留溶剂测定中常用的色谱柱残留溶剂测定中常用的色谱柱顶空进样器顶空进样器直接进样直接进样顶空进样供试品溶液和对照品溶液的制备供试品溶液和对照品溶液的制备供试品溶液的制备顶空进样：
精密称取供试品0.1—1g。
溶剂：水；DMF,DMSO。
浓度：根据供试品和待测溶剂的溶解度确定。直接进样
供试品适量
溶剂：水或合适的溶剂。
浓度：应满足系统定量测定的需要。供试品溶液和对照品溶液的制备供试品溶液和对照品溶液的制备对照品溶液的制备限度检查：
根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度。定量测定：
根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。
必要时应重新调整供试品溶液好对照品溶液的浓度。系统适用性试验系统适用性试验毛细管柱n>5000；填充柱n>1000。
R>1.5。
外标法：A对的RSD≤10% ；内标法 :A对/A内的RSD ≤ 5% 。测定法测定法第一法：毛细管柱顶空进样等温法
当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时。
第二法：毛细管柱顶空进样系统程序升温法
当需要检查的有机溶剂数量较多，并极性差异较大时。
第三法：溶液直接进样法
主要用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制，可用填充柱也可用毛细管柱。第一法：毛细管柱顶空进样等温法第一法：毛细管柱顶空进样等温法柱温：根据溶剂的沸点决定。40--100℃
载气：氮气1--2ml/min
顶空瓶平衡温度：70--85 ℃（水）
顶空瓶平衡时间：30--60分钟
FID：250 ℃
连续进样2—3次，取A平均值计算。第二法：毛细管柱顶空进样
系统程序升温法第二法：毛细管柱顶空进样
系统程序升温法柱温：
非极性系统：30 ℃（7min），以8 ℃/min的速度升温至120 ℃（15min）。
极性系统：60 ℃（6min），以8 ℃/min的速度升温至100 ℃（20min）。
载气：氮气2ml/min
顶空瓶平衡温度：70--85 ℃（水）
顶空瓶平衡时间：30--60分钟
FID：250 ℃
进样口：200 ℃
连续进样2—3次，取A平均值计算。计算法计算法限度检查：峰面积直接比较
内标法:A样/A内≯ A对/A内
外标法： A样≯ A对
定量测定：按内标法或外标法公式计算各残留溶剂的量。 DA中残留溶剂检查DA中残留溶剂检查制备过程中用过甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇。
DA易溶于水。
如何制订检查方法？
如何制订方法如何制订方法供试品溶液的制备对照品溶液的制备测定方法计算方法色谱条件:选择、优化顶空进样器条件：选择、优化DA中残留溶剂检查DA中残留溶剂检查供试品溶液：取DA约100mg，精密称定，置20ml顶空进样瓶中，加水5.0ml使其溶解，摇匀，即得。
对照品溶液：取甲醇约150mg、二氯甲烷约30mg、乙醚约250mg、乙酸乙酯约250mg、正丁醇约250mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取对照品溶液5ml，置20ml顶空进样瓶中，照残留溶剂第一法测定。DA中残留溶剂检查DA中残留溶剂检查色谱条件：
色谱柱：VB-624（30m×0.53mm×0.32mm）
柱温：70℃（3min），10 ℃/min升至120 ℃
载气：氮气，5ml/min
进样口：200 ℃，分流比：10：1
检测器：FID：250 ℃
顶空条件： 70℃ （30min）
进样量：1ml
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